综述：心血管老化的细胞和分子机制

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Cellular and molecular mechanisms underlying cardiovascular aging

本综述系统阐述了衰老作为心血管疾病主要风险因素的分子机制，重点介绍了基因组不稳定性、端粒缩短和蛋白质稳态失衡等衰老标志在心力衰竭、心律失常、心肌病等疾病发生发展中的作用。文章深入探讨了细胞衰老、炎症反应、线粒体功能障碍等关键通路，并综述了针对这些靶点的治疗策略（如Senolytics药物、SGLT2抑制剂、干细胞疗法等），为开发延缓心血管老化的干预措施提供了重要理论依据。

　　

心血管系统随着年龄增长发生的功能衰退是影响人类健康寿命的关键因素。这篇综述深入探讨了驱动心血管老化的核心分子机制，并展望了潜在的干预策略。

衰老的标志与心血管系统

衰老伴随多种分子改变，其中仅6.6%的分子呈线性变化，而81.0%呈现非线性动态特征。López-Otín团队提出的衰老标志包括基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变和蛋白质稳态丧失等。在心血管领域，端粒缩短与心脏病风险显著相关，冠心病患者白细胞端粒长度明显短于健康人群。

心脏与血管的结构性改变

衰老心脏表现为心肌细胞肥大、 titin蛋白磷酸化修饰改变以及蛋白酶活性下降。研究发现Prominin2是心肌细胞衰老的新标志物，其过表达会加速细胞老化。线粒体功能失调是衰老心肌细胞的典型特征，特别是线粒体脂代谢受损在心肌衰老中起关键作用。昼夜节律调控的紊乱也参与其中，衰老会破坏心脏电生理和Ca²⁺稳态的正常节律变化。

血管方面，早期血管老化是心血管风险的指标。衰老通过降低α1A-肾上腺素受体表达和nNOS介导的一氧化氮信号，削弱血管保护机制。Sox9通过调控血管平滑肌细胞功能促进钙化和基质硬化，而RGS5缺失会导致心肌纤维化和心功能障碍。

衰老相关心血管疾病机制

在心力衰竭中，髓系来源的抑制细胞（MDSCs）特别是G-MDSCs通过分泌S100A8/A9调控成纤维细胞FGF2-SOX9信号，促进心脏纤维化。microRNA-146a-5p对MMP2/16-MLCK3-p-MLC2轴的调控作用减弱，导致心脏收缩功能受损。

心律失常方面，p300通过p53/Smad3轴调控年龄相关性心房纤维化，Sirt1则通过调节RIPK1乙酰化抑制心房坏死性凋亡。衰老与心肌梗死协同作用，加剧心房传导减慢和纤维化重构。

新兴治疗策略

代谢调控方面，SGLT2抑制剂如empagliflozin通过抑制STAT1-STING轴延缓HFpEF进展，dapagliflozin则通过调控RXRA-PPARα-FABP4通路减缓动脉粥样硬化。NAD⁺前体NMN通过激活SIRT3/FOXO1通路减轻心肌缺血再灌注损伤。

细胞衰老靶向治疗显示巨大潜力。Senolytic药物navitoclax可改善心力衰竭小鼠的心功能，dasatinib和quercetin联合用药能清除衰老细胞。干细胞疗法中，hemin预处理的MSC外泌体通过miR-183-5p/HMGB1/ERK通路抑制心肌细胞衰老。

传统中药成分也展现出抗心血管老化潜力。人参皂苷Rb1通过NF-κB和Gas6信号通路改善心肌功能，丹参-白芍复方通过抗炎抗氧化作用抑制血管老化。灵芝孢子粉通过激活Sirt7-Nrf2通路增强抗氧化反应。

未来展望

针对细胞衰老的senolytic疗法、改善线粒体功能的干预措施（如MitoQ）以及人工智能辅助的药物发现将成为未来研究重点。这些进展有望为延缓心血管老化、延长健康寿命提供新的治疗范式。