综述：基于质谱和代谢组学方法的植物源天然产物代谢与生物利用度研究

《Natural Product Reports》：Metabolism and bioavailability aspects of natural products of plant origin using mass spectrometry-based and metabolomic approaches

本综述系统回顾了1982至2025年间质谱技术在植物源天然产物代谢研究中的应用进展，重点探讨了多酚、生物碱、萜类等关键化合物的生物利用度、代谢途径及肠道微生物的相互作用，并指出整合代谢组学与大数据分析是推动天然产物药物开发的重要方向。

　　

引言

天然产物（NPs）的治疗价值已通过丰富的民族药理学历史和市场上大量源自天然源的药物得到证实。尽管天然产物具有结构多样性和骨架多变性等显著优势，但制药行业对其关注度逐渐降低，主要因其分离和结构鉴定过程劳动密集度高，且存在专利、可持续来源和临床前评估等问题。当前生物利用度研究主要集中于知名药用植物或特定化合物类别，许多有潜力的候选物未被充分探索。肠道微生物与天然产物的相互作用对药代动力学和ADME（吸收、分布、代谢、排泄）至关重要，但常被忽视。尽管已开发多种in vitro和in vivo模型研究外源物的ADME特性，但天然产物领域的人体临床试验仍稀缺。近年来，质谱（MS）技术、智能库筛选、去重复化、分子网络和代谢组学等技术进步显著改善了天然产物研究流程，提供了更快速、准确的化合物鉴定方法。

代谢研究中的关键考量点

在利用质谱技术研究天然产物代谢时，需明确相关术语的定义：生物利用度指活性成分从药物产品中吸收并在作用部位可利用的速率和程度；生物可及性表示在胃肠道环境中可溶并可吸收的部分；药代动力学涵盖与外源物吸收、分布、代谢和排泄相关的所有生理过程；药效学涉及药物浓度与效应之间的关系；生物转化是生物体或酶制剂对物质的化学转化；代谢组学是对给定样品中所有代谢物的全面分析。研究设计需注意排除合成药物、无机物、氨基酸、肽类等干扰物质，并统一液相色谱-质谱术语以避免混淆。

代谢研究中的关键化合物类别

酚类化合物

酚类化合物是天然产物中研究最广泛的类别之一，包括柑橘类黄酮、姜黄素、白藜芦醇、花青素、异黄酮等。

柑橘类黄酮

柑橘类黄酮如橙皮素（hesperetin）、柚皮素（naringenin）及其糖苷形式是柑橘水果中的主要成分。研究表明，这些化合物在人体内主要通过小肠和结肠的酶解作用转化为苷元形式，并在肝脏中发生II相代谢反应（如葡萄糖醛酸化和硫酸化）。例如，橙皮素在结肠微生物作用下可转化为二氢异阿魏酸等代谢物。质谱技术（如LC-Orbitrap-MS）的应用帮助鉴定了尿液中多种新型黄酮代谢物，凸显了高分辨率质谱在代谢研究中的价值。

姜黄素类

姜黄素及其衍生物（去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素）因其抗炎、抗氧化活性备受关注，但生物利用度低限制了其应用。研究发现，姜黄素在体内主要通过还原反应生成四氢姜黄素，并形成葡萄糖醛酸和硫酸结合物。利用LC-MS/MS方法可在人体血浆中同时定量姜黄素及其代谢物，为制剂优化提供依据。

白藜芦醇与其他芪类化合物

白藜芦醇以trans和cis异构体形式存在，在人体内迅速发生硫酸化和葡萄糖醛酸化反应。研究表明，口服白藜芦醇的生物利用度较低，其主要代谢物为硫酸化和葡萄糖醛酸化衍生物。猪模型实验发现，白藜芦醇-3-O-葡萄糖醛酸苷是组织和体液中的主要代谢物。

花青素

花青素是水溶性植物色素，常见于花卉和水果中。其生物利用度极低，代谢途径包括苷元形成、II相结合反应和结肠微生物降解。LC-MS/MS分析显示，花青素在人体内主要以苷元形式吸收，并检测到多种酚酸代谢物。

异黄酮

大豆异黄酮如金雀异黄素（genistein）和黄豆黄素（daidzein）在肠道微生物作用下可转化为雌马酚（equol）。研究发现，雌马酚的产生存在个体差异（“雌马酚生产者”与“非生产者”），这可能影响大豆饮食的健康益处。GC-MS和LC-MS技术广泛应用于异黄酮代谢物的定性与定量分析。

茶、可可和葡萄多酚

茶多酚（如儿茶素）、可可黄烷醇和葡萄多酚的代谢研究显示，其主要代谢物为苯基-γ-戊内酯（PVLs）和苯基戊酸（PVAs）。这些化合物在结肠微生物作用下发生环裂解反应，生成多种酚酸代谢物。LC-QTOF-MS等高端质谱平台助力于代谢物的全面鉴定。

橄榄多酚

橄榄多酚如羟基酪醇（hydroxytyrosol）、酪醇（tyrosol）及其裂环烯醚萜衍生物（如橄榄苦苷）在人体内主要发生硫酸化、葡萄糖醛酸化和乙酰化反应。研究发现，橄榄油中多酚的摄入量与血浆中代谢物浓度呈剂量依赖性关系。

羟基肉桂酸酯

羟基肉桂酸酯如绿原酸、咖啡酸等广泛存在于水果、蔬菜和饮料中。LC-MS/MS分析显示，这些化合物在人体内主要被结肠微生物代谢为苯丙酸、苯乙酸等代谢物。咖啡摄入研究表明，绿原酸内酯衍生物可能增强吸收。

其他酚类化合物

槲皮素、芹菜素等黄酮类化合物在人体内发生广泛的II相代谢反应。LC-MS技术可同时定量多种代谢物，如槲皮素单葡萄糖醛酸苷和硫酸化衍生物。

生物碱

生物碱如甲基黄嘌呤（咖啡因、可可碱）在人体内通过去甲基化反应代谢为副黄嘌呤等产物。LC-QTOF-MS分析显示，可可摄入后可可碱是主要代谢物。其他生物碱如小檗碱（berberine）在体内代谢为去甲基化和羟基化产物，口服生物利用度较低。

大麻素

Δ⁹-四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）是主要的大麻素。THC在肝脏中代谢为11-羟基-THC和THC-羧酸，并进一步形成葡萄糖醛酸结合物。LC-MS/MS技术广泛应用于大麻素及其代谢物的定量分析，特别是在毒理学研究中。

萜类和萜类化合物

萜类化合物如人参皂苷（ginsenosides）在胃肠道中主要发生去糖基化反应。LC-FTICR-MS等高端技术用于代谢物鉴定。银杏内酯（ginkgolides）在体内分布广泛，但难以透过血脑屏障。三萜酸如齐墩果酸（oleanolic acid）和马斯里酸（maslinic acid）在人体内主要转化为硫酸化和葡萄糖醛酸化代谢物。

glucosinolates 和其他含硫化合物

glucosinolates 在植物组织损伤后通过黑芥子酶转化为异硫氰酸盐（ITCs），如萝卜硫素（sulforaphane）。LC-MS/MS分析显示，ITCs在体内通过巯基尿酸途径代谢为多种结合物。个体BMI差异可能影响代谢物浓度。

未来展望与结论

天然产物代谢研究的未来依赖于先进质谱技术与计算工具的整合。靶向代谢组学（如定量膳食指纹图谱）可实现数百种代谢物的同时定量，为个性化营养和药物开发提供支持。天然产物常被归类为膳食补充剂，这削弱了其作为药物候选物的潜力。未来需通过严谨的药代动力学研究和临床验证，结合代谢组学与微生物组学，全面评估天然产物的生物活性和治疗潜力。质谱技术的高灵敏度、分辨率和动态范围使其成为追踪代谢物的不可或缺工具，有望推动天然产物向现代药理学理性整合，为下一代天然源疗法铺平道路。