综述：尿肌联蛋白作为评估肌肉健康的新型生物标志物的研究进展

《Journal of Muscle Research and Cell Motility》：Urinary titin represents an exciting biomarker for assessment of muscle health

本综述系统阐述了尿肌联蛋白N末端片段（UTF）作为肌肉损伤与健康评估新型生物标志物的十年研究进展。文章详述了UTF在杜氏肌营养不良症（DMD）、离心运动（EIMD）等多种肌肉损伤状态下的显著升高现象，探讨了其检测方法（如ELISA）、与血清肌酸激酶（CK）的关联及其在肌肉萎缩、肌病（如IIM）、心脏疾病（如AMI）等领域的应用潜力，并展望了其未来在疾病诊断与治疗监测中的转化前景。

　　

背景介绍

肌联蛋白（Titin）是人体内已知最大的蛋白质，它横跨肌节的M线至Z盘，并作为分子弹簧、信号枢纽以及被动张力的来源。当肌肉组织因运动、疾病或衰老等原因发生蛋白分解时，其N末端片段（UTF）会稳定地出现在尿液中。自2014年被首次识别以来，UTF已成为肌肉健康研究领域的一个令人兴奋的生物标志物。

酶促分解机制

UTF的产生与肌肉特异性酶的催化作用密切相关。早期研究认为钙蛋白酶3（Calpain-3）是产生该片段的关键酶。然而，近期的研究证实，基质金属蛋白酶9（MMP-9）是降解肌联蛋白N端所必需的，同时MMP-2和MMP-12也可能参与其中。这一发现为理解UTF的生成机制提供了新的视角，但其详细的产生路径仍需进一步阐明。

UTF在不同年龄群体中的表现

研究表明，UTF的基线水平存在年龄差异。婴儿，尤其是极早产儿（妊娠小于31周），其UTF水平显著高于足月婴儿和成人。此外，在绝经后女性中，由于雌激素水平下降导致的炎症标志物升高和肌肉激活减少，使得其在最大力量测试后UTF的浓度近乎翻倍，提示激素水平对肌肉分解代谢具有重要影响。

与传统生物标志物的比较

血清肌酸激酶（CK）长期以来是评估肌肉损伤的金标准生物标志物。但研究表明，UTF在反映肌肉损伤程度方面具有更高的敏感性，并且尿液样本的采集更为便捷、无创。尽管UTF可能无法完全替代血清CK，但其与CK的高度相关性使其在许多最新研究中成为首选指标。

UTF的测量方法

目前，绝大多数研究采用酶联免疫吸附测定（ELISA）来定量检测UTF。为了校正个体水合状态的差异，通常将UTF浓度（pmol/L）与尿肌酐（Cr）水平（mg/dL）的比值（pmol/mg Cr）作为报告值。健康成年人的平均UTF/Cr比值通常在1-3 pmol/mg Cr之间。

UTF与肌营养不良症

UTF水平的升高是多种肌营养不良症的共性特征。在杜氏肌营养不良症（DMD）患者中，UTF值可比健康对照组高出数百倍。类似现象也在贝克型肌营养不良症（BMD）、肢带型肌营养不良症（LGMDR）、福山型先天性肌营养不良症（FMD）和强直性肌营养不良1型（DM1）患者中被观察到。这种普遍升高被认为与患者肌肉持续承受的被动损伤有关。更有研究指出，UTF或可用于婴幼儿肌营养不良症的早期筛查，展现出其作为诊断工具的潜力。

UTF在肌肉萎缩评估中的应用

肌肉萎缩（如因制动、重症监护室获得性衰弱引起）是否会导致UTF升高，目前结论尚不完全一致。部分研究发现在ICU患者中，UTF升高与肌肉质量损失相关。动物模型研究显示，制动引起的萎缩会逐渐导致UTF水平上升，而脓毒症和糖尿病等代谢应激状态也会在数小时至数天内引起UTF升高。然而，通过神经切断诱导的肌肉萎缩模型却未观察到UTF的显著变化，提示UTF的释放可能与细胞膜完整性有关。因此，UTF与肌肉萎缩的确切关系仍需更多研究确认。

运动引起的肌肉损伤

大量研究证实，离心运动（EIMD）可显著提高UTF水平，其峰值通常出现在运动后96小时左右，而向心运动的影响则不明显。UTF的动态变化也体现了“重复回合效应”（RBE），即初次离心运动后，第二次进行相同运动时UTF的升高幅度会显著降低，表明肌肉产生了适应性保护。在运动员群体中，UTF水平的变化与运动强度和既往损伤史相关，提示其可能作为肌肉损伤风险的预测工具。

UTF在补充剂和疾病治疗研究中的价值

研究人员利用UTF评估了多种补充剂（如β-羟基-β-甲基丁酸盐HMB、姜黄素、MSITC等）对缓解运动或疾病相关肌肉损伤的效果。虽然多数研究未发现这些补充剂能显著改变UTF水平，但UTF本身作为一种非侵入性的疗效监测指标，在新药研发（如针对DMD的疗法）中已显示出应用价值。

UTF与心脏疾病及其他病症

UTF水平的异常不仅限于骨骼肌疾病。研究发现，心肌梗死（AMI）患者，特别是延迟就医者，以及心肌病患者，其UTF值也显著升高，并与预后相关。此外，在卒中患者中，UTF在发病初期急剧升高，但其与卒中严重程度的长期关联较弱。在癌症相关的少肌症研究中，UTF与肌肉力量和功能呈负相关，尤其在2型糖尿病患者中表现明显，但在某些疾病（如间质性肺病）中则未发现有效关联。

结论与展望

过去十年的研究确立了尿肌联蛋白N末端片段（UTF）作为肌肉健康关键生物标志物的重要地位。其在遗传性肌病、运动生理学等领域的应用已得到充分验证，而在肌肉萎缩、心脏代谢疾病等领域的潜力正被逐步挖掘。未来的研究需要更深入地揭示UTF的产生机制，并拓展其临床转化应用，从而为肌肉相关疾病的预防、诊断和治疗提供更强大的工具。