综述：坚果和豆类中营养素和植物营养素通过DNA甲基化影响血小板聚集的益处

《Molecular Nutrition & Food Research》：Benefits of Nutrients and Phytonutrients in Nuts and Legumes on Platelet Aggregation Through DNA Methylation

本综述系统探讨了坚果和豆类中的营养素（如单不饱和脂肪酸（MUFA）、多不饱和脂肪酸（PUFA）、叶酸）和植物化学物（如多酚、黄酮类）通过调控DNA甲基化（如PEAR1、MT-CO1/CO3基因），抑制血小板聚集（PA），降低心血管疾病（CVD）风险的机制，为靶向饮食干预提供理论依据。

　　

摘要

血小板在止血和血栓形成中起核心作用，但其过度活跃与心血管疾病（CVD）风险增加密切相关。植物性饮食（尤其是富含坚果和豆类的饮食）被证实可调节血小板功能并降低CVD风险。坚果和豆类富含单不饱和脂肪酸（MUFA）、多不饱和脂肪酸（PUFA）、纤维、维生素、矿物质以及多酚、黄酮类和酚酸等生物活性化合物，这些成分均具有抗血小板聚集特性。此外，表观遗传机制（尤其是DNA甲基化）可调控基因表达，包括血小板活化通路相关基因（如血小板内皮聚集受体1（PEAR1））。坚果和豆类中的营养素（如叶酸和甲硫氨酸）参与一碳代谢，而生物活性化合物则通过调节DNA甲基化酶和降低血小板过度活跃的甲基化模式发挥作用。本文综述了当前发现，并探讨了坚果和豆类消费与DNA甲基化介导的血小板聚集之间的潜在关联，强调了它们在心血管健康中的作用及靶向饮食干预的潜力。

1 引言

心血管疾病（CVD）是全球主要死亡原因，每年约导致1790万人死亡，占全球死亡人数的32%，其中心脏病发作和中风占所有病例的85%。动脉粥样硬化是一种进行性炎症和代谢性疾病，导致斑块积聚、内皮功能障碍和血栓事件。血小板聚集（PA）在血栓形成和血管阻塞中起重要作用，通过粘附并聚集在血管损伤部位。血小板富含生长因子和细胞因子，响应信号以调节炎症、血管生成和细胞增殖等生物过程，参与多种疾病病理。CVD预防可通过改善行为和环境风险因素实现，如烟草使用、肥胖、缺乏运动、过量饮酒、空气污染，尤其是不健康饮食。

植物性饮食（PBD）如今被广泛认为可降低CVD风险。PBD包括纯素、乳素食和蛋素食等变体，可分为健康（如全果、蔬菜、全谷物、豆类和坚果）和不健康（如果汁、精制谷物、炸薯条和薯片）选项。PBD与肥胖、代谢综合征、高血压和CVD风险降低相关。一项荟萃分析发现，与动物性饮食相比，PBD与更低血压相关。类似地，随机对照试验（RCT）的荟萃分析显示，与动物性饮食相比，素食饮食显著降低收缩压（?2.66 mmHg, p < 0.001）和舒张压（?1.69 mmHg, p < 0.001）。Remde等人强调，PBD中较低的反式和饱和脂肪及较高的多不饱和脂肪改善了心脏代谢结果和体重控制。Kahleova等人证明，16周的低脂纯素饮食减少了脂肪量和胰岛素抵抗，并增加了胰岛素分泌。此外，Tong等人发现，素食者和鱼素食者缺血性心脏病发生率低13%，但中风（尤其是出血性中风）发生率高20%。富含坚果和豆类的PBD提供高纤维、维生素（E和叶酸）、矿物质（钾、钙、镁）、植物甾醇、多酚和不饱和脂肪酸。坚果富含MUFA和PUFA，而豆类脂肪含量低、无胆固醇，且富含纤维、蛋白质和必需营养素（铁、铜、镁、锰、锌和维生素B）。研究强调了它们对代谢性疾病的积极影响。Tharrey等人发现，与肉食者（HR: 1.61, p < 0.001）相比，食用坚果/种子者的心血管死亡风险较低（HR: 0.60, p < 0.001）。Arabi等人的荟萃分析显示，核桃消费（30–108 g/天）与对照组（无核桃的等热量饮食或核桃强化餐）相比，甘油三酯水平显著降低。核桃组甘油三酯水平平均降低?0.17（95% CI: ?0.32, ?0.03）。此外，Ferreira等人报告，高豆类饮食改善了血压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯，归因于其高MUFA、PUFA和植物甾醇含量。

饮食和表观遗传学与多种代谢紊乱的机制相关，将成为未来研究重点。尽管PBD可能通过改变或提供甲基供体化学品或辅因子（调控一碳代谢）影响全局或基因特异性DNA甲基化，但近期尚无综述文章专门关注坚果和豆类消费、其对健康（尤其是代谢性疾病）的影响及其分子机制。本文总结了坚果和豆类中的营养素和植物营养素通过DNA甲基化（CVD发展中的关键机制之一）对PA的影响。

2 血小板聚集和心血管疾病的分子机制

2.1 血小板聚集机制

血小板是无核的小血细胞，最初被识别为通过多种活化机制的主要伤口愈合成分。血小板由骨髓中的巨核细胞产生。其颗粒含有腺苷5'-二磷酸（ADP）、钙、血清素、凝血和生长因子等物质。活化后，血小板改变形状、释放颗粒内容物，并导致聚集和血栓形成。血小板因血管内皮产生的一氧化氮（NO）和前列腺环素（PGI₂）而在循环中保持非活性状态，这些物质增加cGMP和cAMP水平，激活蛋白激酶以抑制PA。血管损伤后，内皮下基质（主要是胶原）暴露，导致血小板粘附和活化。该过程由凝血酶和次级介质放大， engaging 磷脂酶C（PLC）、蛋白激酶C（PKC）和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）等信号通路。这些通路促进细胞骨架变化、颗粒分泌和整合素αIIbβ3活化，这对PA和血栓形成至关重要。负反馈机制，包括含免疫受体酪氨酸基于抑制模体的受体、内皮细胞选择性粘附分子、磷酸酶和受体脱敏，调节血小板活性以防止过度 clotting。这种平衡确保对血管损伤的有效响应，同时最小化闭塞性血栓形成风险。

血小板在疾病病理生理中扮演多面角色，包括：（1）通过血清素摄取在休息时维持和调节血管张力，释放血清素、血栓烷和前列腺素；（2）宿主防御（细菌和病毒吞噬/内化、细菌死亡、血小板杀菌蛋白释放、超氧化物生成）；（3）炎症（动脉粥样硬化、过敏性哮喘、肾脏疾病、血小板-白细胞相互作用）；（4）止血和血栓形成包括粘附、活化、铺展、分泌、聚集、促凝血活性、 clot 收缩和组织修复。它们是炎症的关键指标，并与CVD和动脉粥样硬化相关，两者均与2型糖尿病有关。血小板产生凝血酶，一种在血管生成和炎症中起显著作用的激动剂。

2.2 血小板聚集导致心血管疾病

血小板调节炎症、血栓形成和止血，所有这些在血管疾病中至关重要。虽然对预防出血必不可少，但血小板过度活化 contributes to 腹主动脉瘤、心肌梗死（MI）、中风和动脉粥样硬化等疾病。通过与白细胞和内皮细胞相互作用，血小板促进血管炎症和血栓形成，可能导致严重心血管事件。通过结合氧化低密度脂蛋白（激活血小板并加速泡沫细胞生成），血小板可能促进致动脉粥样硬化血管炎症过程。它们然后可附着于白细胞并激活它们。促进单核细胞/巨噬细胞浸润和分化后， chemokines 被沉积在炎症内皮上，吸引白细胞。这些 chemokines 然后附着于内皮，触发内皮细胞炎症响应。该过程通过与von Willebrand因子相互作用和释放细胞外囊泡促进白细胞招募到内皮。此外，通过释放影响单核细胞和中性粒细胞的炎症介质，直接促进损伤部位的白细胞招募和浸润，并诱导中性粒细胞 extracellular traps 释放（可作为白细胞招募和凝血反应的基质），血小板支持缺血性血栓炎症过程。

3 坚果和豆类中的营养素和植物化学物

3.1 坚果和豆类中的营养素

坚果包括腰果、榛子、巴西坚果、核桃、杏仁、开心果、夏威夷果和花生。这些因其特殊营养价值被视为PBD中的营养食品，全球建议人们食用。坚果在西方和亚洲国家作为零食、甜点或餐食食用。它们可整粒（烤或新鲜）、涂抹酱（杏仁酱、花生酱）、油或隐藏在混合物、烘焙食品、冰淇淋和商业产品中食用。此外，坚果含可溶性和不溶性纤维、蛋白质、维生素K、维生素E、硫胺素、叶酸、矿物质（如铜、镁、硒和钾）、抗氧化剂、植物甾醇化合物和叶黄素类胡萝卜素，以及健康的脂肪酸谱（包括MUFA和PUFA）。这些化合物可对人类健康产生积极影响。豆类或 pulses 包括各种可食用种子，如 kidney beans、黑豆、鹰嘴豆、小扁豆和大豆。它们蛋白质、纤维和微量营养素含量高，脂肪含量低（除大豆外）。作为高蛋白、环保食品，豆类与慢性病风险降低相关。融入地中海、DASH、低血糖指数和高纤维饮食等饮食模式，它们提供显著健康益处。豆类还在国家饮食指南（USDA、HHS、NHS）和癌症预防建议（AICR、WCRFI）中突出显示。

坚果的宏量营养素组成（表1）表明，它们营养密集，富含碳水化合物、蛋白质和脂肪，每100克提供550–720 kcal。坚果是最高脂肪的PBD之一，尽管其脂肪谱健康，饱和脂肪酸（5%–15%）低，不饱和脂肪酸（MUFA和PUFA）高。核桃尤其富含亚油酸、α-亚麻酸（Omega-3）和PUFA，而榛子、杏仁、开心果、花生和腰果等坚果含更多MUFA。它们的微量营养素含量（表2）包括铁、镁、锌、硒、维生素B2和B6；一碳代谢关键因子（与DNA甲基化相关）；和维生素E。每种坚果有独特益处：榛子和核桃提供抗氧化剂和矿物质，杏仁和腰果营养密集，花生维生素E和叶酸含量高，开心果提供维生素B6。建议多种坚果以确保必需营养素和抗氧化剂的平衡摄入。

豆类的宏量营养素组成（表3）表明，它们以高蛋白质和必需矿物质（包括钙和铁）含量著称，使其成为关键能源。豆类通常每100克含约60克碳水化合物和20克蛋白质，使其成为这些宏量营养素最丰富的植物来源之一。大豆能量最密集，每100克提供446 kcal和36.5克蛋白质，以及19.9克脂肪和最高PUFA含量（11.3克），主要来自亚油酸和α-亚麻酸。鹰嘴豆和绿豆富含碳水化合物（每100克63.0克和62.6克）并提供持续能量。鹰嘴豆还含6.0克脂肪，MUFA（1.38克）和PUFA（2.73克）平衡良好。青豌豆纤维领先（每100克22.2克），其次绿豆（16.3克）、红芸豆（15.2克）和黑豆（15.5克），支持消化健康和血糖管理。大多数豆类饱和脂肪低，大豆每100克含2.88克， balanced by 其高不饱和脂肪含量，支持心脏健康。总体而言，豆类的选择可取决于饮食目标。大豆是高蛋白质和脂肪摄入的理想选择，而青豌豆和绿豆提供高纤维和适度蛋白质。鹰嘴豆提供平衡的宏量营养素谱，使其用途广泛。红芸豆和黑豆适用于适度能量，专注于纤维和蛋白质。每种豆类的独特益处使其在多样化、平衡饮食中有价值。

各种豆类的营养组成揭示其矿物质和维生素含量的显著差异（表4），使其成为平衡饮食的基本组成部分。所列豆类中，大豆作为最营养密集选项脱颖而出，提供最高水平的铁（15.7 mg）、镁（280 mg）、锌（4.89 mg）、铜（1.66 mg）、硒（17.8 μg）和维生素B2（0.87 mg）。它们还提供大量维生素B6（0.38 mg）和维生素E（0.85 mg），尽管其叶酸含量（375 μg）略低于鹰嘴豆和绿豆。数据突出了豆类的多样化营养谱，强调它们作为必需矿物质、维生素和抗氧化剂的优秀植物来源的作用。大豆和绿豆尤其营养密集，而鹰嘴豆和黑豆在特定营养素方面提供独特益处。饮食中包含多种豆类可帮助确保众多营养益处。

3.2 坚果和豆类中的植物化学物

植物化学物是植物中的活性化合物，提供各种健康益处。坚果和豆类尤其富含这些化合物，增强其营养和药用特性。以下总结了坚果和豆类中的关键植物化学物（表5）。

3.2.1 多酚

多酚是一组多样化的植物化学物，具有强大抗氧化特性，在减少氧化应激和炎症（与CVD、糖尿病和癌症等慢性病相关）中起关键作用。多酚还通过调节肠道 microbiota 贡献于肠道健康，导致全身健康益处。坚果和豆类，如核桃、杏仁、山核桃和花生，是多酚的特别丰富来源，包括黄酮类、单宁、木脂素和酚酸。具体例子包括核桃中的鞣花酸（可通过其抗氧化特性调节血小板活性）和花生中的儿茶素（通过增强NO信号和减少ROS产生抑制PA）。杏仁含酚类化合物如槲皮素和异鼠李素，已知展示抗炎和抗血栓形成效应，而山核桃富含原花青素，这些也显示减少血小板活化的潜力。多酚的 proposed 抗血小板通路包括抑制环加氧酶（COX）活性、 suppression 血栓烷A2产生和调节血小板信号通路，导致减少血小板活化和PA。这些发现突出了多酚在支持心血管健康和预防血小板介导紊乱中的显著作用。

3.2.1.1 黄酮类

黄酮类，多酚的一个亚组，因其多样健康益处（包括抗炎、抗癌和心脏保护效应）而被广泛研究。这些化合物改善内皮功能、降低血压并显著促进心血管健康。坚果如开心果、腰果和榛子，以及豆类如黑豆、 kidney beans 和大豆，是黄酮类的优秀来源，包括金雀异黄素、大豆苷元和槲皮素。开心果中的槲皮素通过阻断 glycoprotein IIb/IIIa 活性（血小板粘附中的关键受体）抑制PA。类似地，大豆金雀异黄素通过抑制对血小板信号至关重要的酪氨酸激酶通路减少血小板活化。黄酮类还调节内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性，增强NO产生并促进血管舒张。此外，这些化合物通过靶向粘附受体和抑制ADP和凝血酶受体介导的通路抑制血小板活化，从而减少血栓形成风险。这些发现突出了黄酮类在支持心血管健康和预防血小板介导紊乱中的关键作用。

3.2.1.2 酚酸

酚酸是一类具有强大抗氧化和抗炎特性的植物化学物，在保护细胞免受氧化损伤和减少慢性病风险中起 vital 作用。它们还展示抗菌效应，贡献于食品保存和肠道健康。坚果如杏仁和榛子富含酚酸如咖啡酸和阿魏酸，而豆类如小扁豆和鹰嘴豆含化合物如对香豆酸和没食子酸。杏仁中的阿魏酸通过抑制COX-1和COX-2酶活性和减少血栓烷A2产生抑制PA。类似地，鹰嘴豆中的没食子酸减少血栓烷A2合成并抑制血小板中的钙动员，进一步降低其活化潜力。酚酸通过调节环加氧酶活性和破坏钙信号通路实现其抗血小板效应，使其成为心血管健康的有价值化合物。

3.2.2 多酚-蛋白质复合物

多酚-蛋白质复合物在多酚与蛋白质在食品加工或消化过程中结合时形成，影响两者的生物利用度和功能性，并放大其健康益处。这些复合物还影响食品质地、稳定性和风味，使其在食品科学和产品开发中 significant。此类相互作用常见于坚果如杏仁和核桃及豆类如大豆和小扁豆。多酚-蛋白质复合物通过共价和非共价相互作用形成，显著增强多酚的稳定性、生物利用度和生物活性。共价相互作用，如酶交联或氧化偶联，创建稳定键保护多酚免于降解，而非共价力，包括氢键、疏水相互作用和离子结合，贡献于可逆复合物形成。这些复合物改善多酚溶解度，保护它们免于胃肠道分解，并促进在目标组织中的控制释放。此外，它们增强功能特性如乳化、凝胶化和抗氧化活性，使其在营养保健品和食品应用中 valuable。例如，EGCG-卵白蛋白、白藜芦醇-β-乳球蛋白和姜黄素-zein 复合物展示改善的治疗功效，尤其在溃疡性结肠炎、糖尿病和CVD等条件下。根据Jiang等人的研究， chlorogenic acid 与乳蛋白（乳清蛋白分离物和 casein）之间的非共价复合物通过部分展开蛋白质结构（使其更易被消化酶 access）改善蛋白质消化率。 resulting 肽和 chlorogenic acid 显示协同抗氧化活性，增强其氧化应激潜力，改善蛋白质溶解度和发泡特性， suggesting 功能食品产品中的潜在应用，并可能通过增强生物利用度和抗氧化防御贡献于更好营养和健康益处。此外，Xiong等人证明，多酚-蛋白质复合物通过与大米和豌豆蛋白质形成聚集体，显著增强浆果果渣多酚在消化过程中的稳定性和生物活性。这些复合物保护多酚免于降解并允许更多到达结肠进行微生物代谢。这导致增强抗氧化和抗炎效应。此外，Hoskin等人研究了来自蓝莓果渣的多酚-蛋白质复合物。结果证明多种健康相关生物活性通过抑制ROS和NO产生减少氧化应激，并通过下调促炎基因如COX-2、IL-1β和iNOS抑制炎症。这些复合物稳定多酚，延长其生物活性，并增强其抑制血小板活化和PA的能力。它们还可能干扰 fibrinogen 与血小板受体结合，最小化 clot 形成风险。

4 坚果和豆类通过DNA甲基化与血小板聚集相关

4.1 坚果和豆类对抗血小板聚集/心血管疾病的影响

坚果和豆类消费与潜在心血管益处相关，部分归因于对PA和血管健康的影响，如多项研究支持（表6）。坚果和豆类含可能贡献于减少氧化应激、改善脂质谱和调节血小板功能的关键组件。例如，巴鲁杏仁油富含生育酚和不饱和脂肪酸，已显示减少氧化应激和血小板过度反应， potentially 支持雄性Wistar大鼠的内皮功能。核桃树皮提取物含生物活性化合物如芦丁、没食子酸和黄酮类，可能抑制血小板活化和PA同时减少血栓烷形成，在 using 人富血小板血浆（PRP）的体外实验中研究。榛子提供MUFA和PUFA、维生素E、纤维和抗氧化剂，降低LDL胆固醇并改善血管健康，如在高胆固醇血症条件下的人临床试验中报告。花生含油酸、白藜芦醇和植物甾醇，可能帮助减少胆固醇和PA， with 支持证据来自肥胖女性的RCT和RCT的系统综述和荟萃分析显示，在能量限制饮食中 whole 花生消费后改善身体组成、减少LDL胆固醇、血小板计数和同型半胱氨酸水平。 among 豆类， common bean（Phaseolus vulgaris）富含蛋白质、酚类和黄酮类，与减少氧化应激和PA相关，在使用人PRP的体外模型中。鹰嘴豆提供纤维、多酚、皂苷和维生素C和E，可能支持脂质调节和心血管保护， supported by 人血液样本的体外发现。最后，大豆富含异黄酮和植物雌激素，与减少PA和氧化应激同时促进心血管健康相关，基于在绝经后女性的随机交叉试验中的证据。

研究数据证明坚果和豆类消费与心脏代谢标志物改善之间的正相关。研究使用各种方法学从体外机械 assay 到 at-risk 人群的RCT，呈现机械和临床理解。然而， several 限制 persist。人类研究专注于特定群体，如仅女性（尤其绝经后或肥胖个体），样本量通常小（n < 30）。 Notably，体外和体内研究提供涉及AKT通路、TXA2受体调节和氧化应激减少的机械假设，但向人类临床设置的转化价值仍不确定。另一个重要考虑是跨研究使用的坚果和豆类类型和栽培品种的异质性。大多数干预专注于单一形式的坚果或豆类（如P. vulgaris、Cicer arietinum或Arachis hypogaea），未检查观察到的效应在不同品种或加工方法中是否一致。例如，生物活性化合物如多酚、植物甾醇、生育酚或营养素如脂肪酸谱可在栽培品种、生长条件甚至收获后加工之间显著变化。这种变异可能影响生物活性，包括对血小板功能、氧化应激和脂质代谢的效应。虽然当前数据 suggest 坚果和豆类的有益心脏保护效应，需要更大、长期、多样人群和标准化终点的RCT来确认因果关系和阐明潜在机制。尽管在报告替代标志物如LDL胆固醇、血小板活性和身体组成改善方面一致性，当前证据主要保持关联性。大多数研究未充分 account for 混淆变量，且设计（尤其小规模或短持续时间试验）限制 assume 坚果或豆类消费与心脏代谢健康结果之间直接因果关系的能力。

4.2 DNA甲基化

表观遗传学是研究 gene expression 中可遗传变化（发生而不修改潜在DNA序列）的学科。它在调节复杂生物过程（包括与心血管疾病（CVD）相关的过程）中起 crucial 作用。DNA甲基化是一个生物过程，其中甲基组（CH₃）被添加到DNA链， specifically 在胞嘧啶环的5-碳位置。这种修饰由称为DNA甲基转移酶的酶催化，包括DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。甲基化通常发生在含高频率胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpGs）的区域。DNMT1负责维持DNA甲基化，而 de novo 甲基化由酶DNMT3a和DNMT3b执行。基因启动子区域中的甲基化导致 gene expression 抑制。这可 occur through 几种机制，如阻碍转录因子和激活子的可访问性。来自此过程的染色质结构变化可 prevent transcription from occurring。此外，抑制蛋白招募到启动子区域是 gene expression 调节的另一个重要策略。

4.2.1 DNA甲基化与血小板聚集相关

DNA甲基化影响在血小板聚集中有作用的基因。Specifically，DNA甲基化模式可增强或抑制与血小板活化、粘附和聚集相关的基因表达，最终影响整个血 clot 形成过程。

根据Yamada等人2014年的研究，核苷酸结合 oligomerization domain-containing 2（NOD2）和早期B细胞因子1的低甲基化 suggesting 增加炎症信号，可增强血小板活化和PA。相反，FYN oncogene related to SRC, FGR, and YES（FYN）的高甲基化可能损害血小板功能，改变动脉粥样硬化病变中的血栓形成潜力。 thus，这些甲基化变化贡献于促炎和血栓形成环境，影响PA和动脉粥样硬化进展。Yang等人2023年探讨了DNA甲基化和血小板内皮聚集受体1（PEAR1）基因（rs12041331）的遗传变异对用 clopidogrel 治疗的复发性缺血性中风患者血小板反应性的影响。PEAR1，一种在血小板和内皮细胞中发现的跨膜蛋白，通过整合素αIIbβ3活化对血小板活化和PA必不可少。遗传变异，如单核苷酸多态性，在PEAR1基因中与增加PA相关，并可能影响抗血小板疗法的有效性和CVD风险。一些PEAR1变体还影响内皮功能， potentially 影响血管健康并贡献于CVD进展。结果显示，PEAR1 rs12041331的主要G等位基因与PEAR1基因位点的高甲基化相关。PEAR1的高甲基化与血小板中基因的更高mRNA表达相关。这种更高PEAR1表达与高 on-treatment 血小板反应性相关，意味着尽管 clopidogrel 治疗血小板保持过度活跃。相反，A等位基因与较低甲基化和血小板反应性相关，但其在复发性中风中的作用仍不确定。此外，线粒体基因MT-CO1和MT-CO3编码细胞色素c氧化酶的关键亚基，该酶负责 mitochondrial 电子传输链中促进ATP合成的最终步骤。MT-CO1和MT-CO3亚基对酶的催化活性 vital，贡献于电子转移和质子 translocation。这些线粒体基因功能的变化可显著影响心血管健康。MT-CO1和MT-CO3的 altered 甲基化在CVD患者中观察到， potentially 破坏线粒体功能并促进异常血小板行为，贡献于CVD发展。根据Peng等人，对血小板中线粒体DNA（mtDNA）甲基化水平及其与心肌梗死（MI）关联的进一步调查。结果报告，MT-COX1和MT-COX3高甲基化可能减少线粒体功能，导致更高ROS产生和氧化应激。增加ROS触发血小板活化，导致更高血小板反应性和动脉粥样硬化血栓形成，这些是MI的主要贡献者。同时，MT-ATP6的低甲基化可能增加 gene expression 以补偿血小板活化期间的高能量需求。这可能 lead to 增加ATP合成，增强血小板活化和PA，并进一步贡献于血栓形成。

4.3 饮食对DNA甲基化的贡献

坚果和豆类是必需营养素的丰富来源，用于调节叶酸循环和同型半胱氨酸-甲硫氨酸循环（与DNA甲基化机制相关），如叶酸、维生素B12、甲硫氨酸和胆碱，这些是一碳代谢通路不可或缺的（图3）。该通路产生S-腺苷甲硫氨酸（SAM），一种对DNA甲基化必不可少的通用甲基供体。这些营养素的充足水平摄入帮助维持正常甲基化模式并防止与血小板过度活跃相关的异常 gene expression。叶酸，常在豆类中丰富，扮演 particularly critical 角色作为DNA甲基化必要的甲基组载体。

饮食干预，涉及坚果和豆类，与DNA甲基化模式修改相关。这些表观遗传修改 increasingly 探索为饮食可能影响健康相关通路（包括那些与PA和CVD风险相关的）的潜在机制。然而，直接因果关系尚未验证。表7总结了关于坚果和豆类消费对DNA甲基化影响的研究。Lima等人的研究涉及40名超重或肥胖女性在一项双盲、安慰剂对照干预中，评估叶酸和榛子油摄入对ADRB3基因甲基化的影响，揭示饮食脂肪可能与肥胖相关表观遗传学相关。Gensous等人研究老年人在一项1年饮食干预（NU-AGE）中，发现富含坚果和豆类的地中海饮食与 suggesting 表观遗传 rejuvenation 的甲基化谱相关，尤其在基线表观遗传年龄较高的个体中。尽管 promising，此类变化的长期健康影响待澄清。Kim等人分析1995名参与者来自 Framingham Heart Study，显示更高整体饮食质量（包括增加坚果和豆类消费）与通过衰老相关标志物如GrimAge和PhenoAge的甲基化变化减缓表观遗传衰老相关。类似地，Arpón等人评估参与者来自PREDIMED-Navarra试验超过5年，报告富含特级初榨橄榄油或坚果的地中海饮食与代谢、炎症和糖尿病相关通路中涉及的基因的DNA甲基化变化相关。这些发现支持饮食脂肪质量在调节基因调节中的可能作用，尽管特定