综述：饮食过量：肥胖与癌症中脂质代谢和炎症的难题

《Journal of Cellular Physiology》：Overeating: A Conundrum of Lipid Metabolism and Inflammation in Obesity and Cancer

本综述深入探讨了肥胖与癌症风险增加之间的病理生理学联系，重点阐述了胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱与慢性炎症的核心作用。文章系统回顾了西方高热量饮食如何通过破坏胰岛素信号（如胰岛素受体底物IRS）、改变脂质代谢（如游离脂肪酸FFA升高）以及促发慢性低度炎症（如肿瘤坏死因子-α TNF-α），共同塑造一个允许肿瘤发生的组织微环境，为理解肥胖相关疾病提供了关键机制见解。

　　

ABSTRACT

全球肥胖率的上升与早发性癌症及其他慢性非传染性疾病的惊人增长同时发生，这凸显了迫切需要理解连接过量体重与疾病发病机制的潜在机制。虽然遗传因素解释了疾病风险，但环境和饮食影响，特别是那些与西方高热量饮食相关的因素，在塑造代谢健康方面起着主导作用。肥胖驱动的胰岛素抵抗和慢性炎症现已被认为是多种病理学的核心贡献者，包括心血管疾病、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）、脂肪肝和多种癌症类型。新出现的证据表明，中断的胰岛素信号、改变的脂质代谢和慢性炎症汇聚在一起，促进了一个允许肿瘤发生的组织微环境。本综述审视了胰岛素信号、脂质代谢和炎症作为肥胖中癌症风险增加的因果关系之间的机制联系。

引言：肥胖与疾病的全球负担

全球肥胖流行已成为一个主要的公共卫生危机，其与早发性癌症及其他慢性非传染性疾病（如心血管疾病和2型糖尿病）发病率上升的关联引起了广泛关注。遗传易感性固然重要，但环境因素，尤其是西方化的高热量饮食模式，被确认为导致代谢紊乱的主导力量。肥胖状态的特征是胰岛素抵抗和持续的慢性低度炎症，这两者被认为是连接肥胖与多种病理状况（包括癌症）的关键桥梁。理解这些机制对于开发有效的预防和治疗策略至关重要。

胰岛素信号通路的中断

在肥胖状态下，胰岛素信号通路经常发生显著紊乱。胰岛素通过与其受体结合并磷酸化胰岛素受体底物（IRS）蛋白来发挥作用，从而激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，这是细胞代谢和生长的核心调节器。然而，肥胖相关的高胰岛素血症和升高的游离脂肪酸（FFA）会通过多种机制损害这一通路，例如丝氨酸/苏氨酸激酶（如JNK和IKKβ）对IRS-1的磷酸化，导致胰岛素信号传导受损。这种胰岛素抵抗不仅促进高血糖和代偿性高胰岛素血症，还能通过改变细胞能量代谢和生长信号直接或间接地促进肿瘤发生。

脂质代谢的重编程

肥胖深刻地改变了全身和细胞水平的脂质代谢。脂肪组织扩张导致脂解作用增强，释放过量的游离脂肪酸（FFA）和甘油进入循环。这些脂质物种可以在非脂肪组织（如肝脏和肌肉）中异位沉积，导致脂毒性和胰岛素抵抗进一步加剧。此外，肿瘤细胞经常表现出脂质代谢的重编程，例如增强的脂肪酸合成（由ATP柠檬酸裂合酶ACLY和脂肪酸合酶FASN等酶驱动）和脂肪酸氧化，以支持其快速的增殖需求。肥胖微环境中丰富的脂质前体为肿瘤细胞提供了充足的燃料，并可能通过产生具有信号传导能力的脂质介质（如前列腺素、溶血磷脂酸）来影响肿瘤行为。

慢性炎症的推动作用

慢性低度炎症是肥胖的一个标志。过度营养和代谢应激触发先天免疫反应，导致脂肪组织和其他器官中促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α TNF-α、白细胞介素-6 IL-6）和趋化因子（如单核细胞趋化蛋白-1 MCP-1/CCL2）的持续产生。这些因子主要由驻留的免疫细胞（如巨噬细胞）和脂肪细胞本身分泌。这种炎症状态通过激活核因子-κB（NF-κB）和JAK-STAT等信号通路，不仅维持胰岛素抵抗，还直接促进肿瘤发生，通过创造支持肿瘤细胞存活、增殖、血管生成和转移的微环境。

机制的汇聚：塑造肿瘤许可微环境

本综述的核心论点是，胰岛素信号中断、脂质代谢紊乱和慢性炎症并非孤立运作，而是高度交织、相互放大的通路，共同在肥胖个体中塑造一个“肿瘤许可微环境”。例如，胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号可以刺激细胞增殖并抑制凋亡。炎症因子可以进一步损害胰岛素信号，形成恶性循环。异常的脂质代谢为肿瘤细胞提供能量和生物膜组分，同时某些脂质衍生物本身也具有促炎或促肿瘤特性。这种机制的汇聚解释了为什么肥胖是多种癌症类型（如结直肠癌、乳腺癌、肝癌等）的强大风险因素。

结论与展望

总之，这篇综述强调了理解肥胖、代谢紊乱和癌症风险之间复杂相互作用的重要性。胰岛素抵抗、失调的脂质代谢和持续炎症的汇聚机制为预防和治疗肥胖相关恶性肿瘤提供了有希望的治疗靶点。未来的研究需要进一步阐明这些通路之间的精确分子对话，并探索针对这些机制的干预措施（如生活方式改变、药物靶向特定通路）如何能够有效降低肥胖患者的癌症风险。