依那普利与氯沙坦对Graves眼病眶内成纤维细胞炎症、纤维化及凋亡相关基因表达的调控作用

《BMC Research Notes》：Effect of enalapril and losartan on the expression of genes involved in inflammation, fibrogenesis, and apoptosis in orbital fibroblasts of graves’ ophthalmopathy

本研究针对Graves眼病(GO)治疗困境，探索了降压药物依那普利(ACEI)和氯沙坦(ARB)对GO患者眶内成纤维细胞(OFs)关键基因的调控作用。研究发现低剂量(0.5x)药物可显著抑制促炎因子IL1B表达，但对IL6、HAS、TGFB等纤维化相关基因呈现复杂调控模式。研究为GO的药物治疗提供了新靶点，尤其提示氯沙坦在特定浓度下可能具有更优的安全性谱。

　　

当眼睛不由自主地"凸出"眼眶，当视物开始出现重影，这可能是Graves眼病(Graves' ophthalmopathy, GO)在作祟。作为Graves病最常见的甲状腺外表现，约50%的患者会受到不同程度的眼部症状困扰。这种自身免疫性疾病的病理机制复杂，目前治疗选择有限——中重度患者通常需要大剂量糖皮质激素联合眶部放疗，而轻度患者则因治疗风险高往往只能接受对症支持治疗，生活质量受到显著影响。

在这种临床困境下，研究人员将目光投向了两种常见降压药：依那普利（血管紧张素转换酶抑制剂，ACEI）和氯沙坦（血管紧张素II受体拮抗剂，ARB）。选择这两种药物并非偶然，既往研究表明血管紧张素转换酶(ACE)在甲状腺疾病患者血清中升高，且与甲状腺激素浓度密切相关。更重要的是，ACE参与调节转化生长因子β(TGFB)水平和透明质酸(HA)合成，而后者正是GO病理过程中导致眶组织肿胀的关键物质。

在这项发表于《BMC Research Notes》的探索性研究中，Sanie-Jahromi等人深入探讨了这两种药物对GO眶内成纤维细胞炎症、纤维化和凋亡相关基因表达的调控作用，为GO的药物治疗开辟了新思路。

研究人员采用的主要技术方法包括：从单一GO患者眶减压术中获得原代眶内成纤维细胞进行培养，使用不同浓度（0.5x、x、2x、4x，其中x=40 ng/mL用于依那普利，400 ng/mL用于氯沙坦）药物处理24小时，通过实时荧光定量PCR分析IL1B、IL6、THY1、HAS、TGFB、BCL2和BAX基因表达，并利用显微镜观察和ImageJ软件分析细胞形态和密度。

细胞形态

显微镜观察显示，两种药物处理后的细胞均保持良好形态，无细胞毒性迹象。有趣的是，0.5x浓度下细胞密度有所降低，而随着浓度增加，细胞密度逐渐回升，提示药物可能具有浓度依赖性的增殖调节作用。

炎症和纤维化相关基因表达

研究发现，两种药物在0.5x浓度下均显著降低IL1B表达，显示潜在抗炎作用。然而，IL6表达未被抑制，反而在部分浓度下上调。纤维化相关基因结果更为复杂：THY1（成纤维细胞标志物）在0.5x依那普利处理下上调；HAS（透明质酸合酶）基因在大多数处理组中上调，仅在氯沙坦x和4x浓度下无显著变化；TGFB在依那普利处理的0.5x和4x浓度下显著升高。

凋亡相关基因表达

BCL2（抗凋亡基因）和BAX（促凋亡基因）表达变化较为温和，仅依那普利x浓度显著提高BCL2/BAX比值，其他处理组无显著变化，表明药物在测试浓度范围内基本不诱导凋亡。

研究结论表明，依那普利和氯沙坦对GO眶内成纤维细胞的基因表达具有多效性调控作用。最为一致的发现是低剂量(0.5x)下两种药物均能抑制IL1B表达，显示抗炎潜力。然而，对纤维化相关基因（特别是HAS和TGFB）的上调作用提示潜在的促纤维化风险，这需要在未来研究中谨慎评估。

特别值得注意的是，氯沙坦在x浓度(400 ng/mL)下表现出最有利的基因调控谱：显著降低IL1B的同时，对IL6和HAS表达无显著影响。这一发现与近期临床研究报道的氯沙坦在眼部纤维化治疗中的积极作用相呼应，为GO治疗提供了有价值的剂量参考。

当然，这项研究也存在一定局限性，如仅使用单一供体细胞、缺乏功能性实验验证等。未来需要多供体研究、免疫细胞-成纤维细胞共培养模型以及更长处理时间的实验来进一步验证这些发现。尽管如此，这项探索性研究为GO的药物治疗提供了新思路，尤其为重新定位现有心血管药物用于自身免疫性眼病治疗积累了重要基础数据。