肠道中的果糖代谢会激活一种类似胰高血糖素的肽-1（GLP-1）-β细胞轴，从而防止摄入果糖后出现高血糖

果糖摄入通过肠道L细胞代谢增强GLP-1分泌，进而促进胰岛素释放以抑制果糖诱导的血糖升高，该机制在肥胖糖尿病小鼠中尤为关键。

　　

摘要

果糖的摄入会增加循环中的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素水平，但这些激素反应对血糖控制的具体贡献尚未完全明确。我们假设果糖在肠道L细胞中的代谢会触发GLP-1的分泌，进而增强胰岛素的分泌并对抗果糖引起的高血糖。为了验证这一假设，我们系统地研究了多种小鼠品系在24小时自由摄入果糖后的代谢反应。在瘦型（NSY.B6-a/a）和肥胖糖尿病型（NSY.B6-Ay/a）小鼠中，果糖均提高了血浆中的胰岛素、GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）水平。在GIP受体缺陷小鼠（Gipr?/?）中，胰岛素反应仍然存在，但在proglucagon缺陷小鼠（Gcg?/?）中，通过药物抑制GLP-1受体后胰岛素反应消失，这表明胰岛素的作用是必需的，而GIP则不是。在不同品系中，果糖引起的胰岛素反应与果糖摄入后血糖水平的降低相关，说明胰岛素对于抑制果糖引起的高血糖至关重要。为了探讨果糖诱导GLP-1分泌的机制，我们使用了ATP敏感钾通道缺陷小鼠（Kcnj11?/?）、GLUTag L细胞系以及对新鲜分离的肠道隐窝中¹³C标记果糖的代谢追踪方法。这些互补的研究方法支持了一种模型：果糖分解增加了L细胞中的ATP/ADP比率，关闭了K_ATP通道并刺激了GLP-1的分泌。在肥胖糖尿病小鼠中，增强的果糖分解代谢和更高的ATP/ADP比率与较高的GLP-1水平相关，进一步证实了这一模型。总体而言，我们的研究结果表明，肠道中的果糖代谢驱动了GLP-1的分泌，从而增强了胰岛素的分泌，建立了肠道-胰腺轴，以对抗果糖引起的高血糖。

关键点

• 果糖的摄入会急性增加血浆中的胰岛素水平，但其背后的机制和生理意义仍不清楚。
• 我们的研究表明，小鼠短期（24小时）摄入果糖会提高血液中的胰岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，其中血浆中的胰岛素反应依赖于GLP-1。
• 我们发现，果糖在肠道L细胞中的代谢通过增加ATP/ADP比率并关闭ATP敏感的K⁺（K_ATP）通道来触发GLP-1的分泌。
• 这种肠道果糖代谢-GLP-1-β细胞轴在防止果糖引起的高血糖中起着关键作用，而这种作用在肥胖糖尿病小鼠中受到损害。
• 这些发现揭示了短期果糖摄入后之前不明确的代谢反应及其在葡萄糖稳态中的重要性。