综述：危重症患者中缺氧诱导因子1-α（HIF1α）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+/NADH）和一氧化氮（NO）的相互作用及其对患者安全和靶向治疗的意义

《Patient Safety in Surgery》：Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha (HIF1α), Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+, NADH), and Nitric Oxide (NO) interplay in critically ill patients, with implications for patient safety and targeted therapies: a review

本综述深入探讨了危重症（如脓毒症、创伤）中NAD+/NADH、NO和HIF1α这三个关键分子在细胞能量代谢、免疫调节及缺氧适应中的核心作用。文章系统梳理了它们之间的复杂交互网络（例如NO通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF1α），并提出了基于实时分子分型的精准治疗策略（如使用NAD+前体、NO供体/清除剂），旨在为改善患者预后提供新的安全干预视角。

　　

在危重症医学领域，理解疾病背后的分子机制对于开发有效治疗方案至关重要。危重状态如脓毒症、严重创伤等会引发复杂的分子级联反应，破坏细胞稳态，最终导致不良预后。其中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺及其还原形式NADH）、一氧化氮（NO）以及缺氧诱导因子1-α（HIF1α）是三个至关重要的介质，它们分别在氧化还原调节、免疫调节和组织缺氧适应中扮演着核心角色。

NAD⁺和NADH在危重症中的作用

NAD⁺/NADH的氧化还原平衡是细胞呼吸和能量产生的核心。NAD⁺水平随着年龄增长而自然下降，这种下降在危重症患者中更为加剧。代谢需求超过供应会导致NADH积累，这通常是线粒体功能受损的标志，迫使细胞代谢从有氧呼吸转向无氧糖酵解，产生乳酸并导致代谢性酸中毒。氧化应激进一步破坏这一平衡，消耗NAH以试图恢复氧化还原稳态。补充NAD⁺前体，如烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN），被视为一种有前景的治疗策略，旨在支持线粒体功能、增强ATP生产并减轻氧化损伤。然而，将这些发现从临床前研究转化为临床实践仍面临挑战，需要更多临床试验来验证其在不同危重病症中的安全性、有效性和最佳使用时机。

一氧化氮：全身性炎症和血流动力学中的双刃剑

NO由一氧化氮合酶（NOS）从L-精氨酸合成，通过激活鸟苷酸环化酶并产生环磷酸鸟苷（cGMP）来介导血管舒张，从而调节血管张力和血压。

NOS的不同亚型（nNOS、iNOS、eNOS）在生理和病理过程中发挥不同作用。在脓毒症等危重症中，NOS表达失调可能导致NO过量或不足，两者都会对血管功能和炎症反应产生有害影响。过量NO会导致低血压和组织氧合受损，而NO不足则会引起微血管功能障碍。调节NO通路具有治疗潜力，例如使用吸入性NO（iNO）改善急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的氧合，或使用S-亚硝基谷胱甘肽等NO供体，但需要精细平衡以避免加重病情。

HIF1α：缺氧反应与器官保护

HIF1α是细胞应对缺氧的关键转录因子。在常氧条件下，HIF1α被脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化，进而被泛素化降解。

在缺氧条件下，PHD活性受抑制（因为氧低则羟基化减少），HIF1α降解被抑制，从而在细胞质中积累并转运至细胞核。在核内，HIF1α与HIF1β形成异源二聚体，作为活性HIF1转录因子结合到靶基因启动子区的缺氧反应元件（HRE）上，激活诸如血管内皮生长因子（VEGF）、促红细胞生成素（EPO）以及糖酵解酶等多种基因的转录，帮助细胞适应缺氧。

短期激活HIF1α具有保护作用，但长期激活可能促进无氧代谢和酸中毒，反而加剧组织损伤。研究表明，在脓毒症、ARDS、COVID-19等危重症中，HIF1α水平升高，可作为诊断和预后的生物标志物。通过PHD抑制剂（如Roxadustat）稳定HIF1α可能有助于组织在缺氧/缺血阶段产生耐受，但其应用也需警惕乳酸中毒等风险。

NADH、NO和HIF1α的相互作用

这三者之间存在着多层面的复杂相互作用。例如，NO可以通过与PHD活性位点的铁（Fe²⁺）结合，竞争性地抑制氧气与PHD的结合，从而在常氧条件下也能稳定HIF1α。NO还可以对HIF1α进行S-亚硝基化修饰，直接影响其稳定性。此外，过量的NO可逆或不可逆地抑制线粒体电子传递链（ETC）中的金属蛋白（如复合物I和IV），导致NADH堆积，改变NADH/NAD⁺比率。NAD⁺水平控制着去乙酰化酶SIRT1的活性。氧化/硝化应激下，NAD⁺消耗和NADH/NAD⁺比率升高会抑制SIRT1活性，导致HIF1α乙酰化水平增加，增强其转录活性，进一步强化糖酵解重编程。而HIF1α又能上调NOS的表达，增加NO生成，形成反馈环路。补充NAD⁺前体可能通过重新激活SIRT1、去乙酰化HIF1α等机制，打破这一恶性循环。

结论与展望

NAD⁺/NADH、NO和HIF1α之间错综复杂的相互作用深刻影响着危重症的病理生理进程。针对这些通路的干预措施，如NAD⁺前体、NO供体/清除剂、HIF1α稳定剂，虽然展现出巨大的治疗潜力，但其临床应用必须高度个性化，并优先考虑患者安全。关键在于干预的时机和背景，以及基于实时分子谱分析的患者选择。未来的研究应致力于开发精准医疗策略，通过针对这些关键分子的阶段性、生物标志物指导的调制，来阻止多器官功能衰竭的进展，为危重症患者提供更有效、更安全的治疗选择。