特发性正常压力脑积水患者抓握反射重现与右侧前额叶-基底节-丘脑抑制网络的白质损伤关联性研究

《Fluids and Barriers of the CNS》：White matter lesions associated with the reemergence of grasp reflexes in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus

本研究针对特发性正常压力脑积水(iNPH)患者抓握反射重现的神经机制这一未解难题，通过弥散张量成像(DTI)和纤维追踪技术，首次揭示右侧侧脑室前角附近白质纤维束损伤通过破坏右侧前额叶-基底节-丘脑"制动"网络导致抓握反射抑制功能丧失。该发现为理解原始反射的神经基础提供了新视角，对iNPH的病理机制研究和临床诊疗具有重要意义。

　　

当我们轻轻抚摸婴儿的手掌时，他们会本能地抓住我们的手指，这种可爱的抓握反射是新生儿发育过程中的正常现象。然而，当这种原始反射在成年人身上重新出现时，却可能预示着神经系统出现了严重问题。抓握反射的重现常见于多种神经系统疾病患者，尤其是特发性正常压力脑积水(iNPH)患者群体中。尽管医学界早已认识到这一现象，但究竟是什么原因导致大脑对抓握反射的抑制功能丧失，以及这种抑制是否具有大脑偏侧化特性，至今仍是未解之谜。

传统观点认为，抓握反射的重新出现与大脑内侧额叶损伤有关，特别是辅助运动区(SMA)。然而，既往研究多基于局部脑损伤患者的视觉检查，结果存在不一致性。更关键的是，这些病变通常同时损害灰质处理区域和白质投射纤维，使得两者的贡献难以区分。在神经退行性疾病领域，仅有一项FDG-PET/CT研究探讨了抓握反射重现的神经基础，且未发现SMA代谢减低。白质损伤如何导致抓握反射重现，以及单侧大脑半球是否负责抑制对侧或双侧抓握反射，都是值得深入探究的科学问题。

特发性正常压力脑积水(iNPH)作为一种进行性交通性脑积水，以步态障碍、认知障碍和尿失禁为特征，其病变主要累及脑室周围和深部白质，尤其以额叶白质损伤最为明显。这使得iNPH成为研究白质投射在抓握反射抑制中作用的理想模型。日本东北大学的研究团队在《Fluids and Barriers of the CNS》上发表的最新研究，首次通过计算机技术系统揭示了iNPH患者抓握反射重现的神经白质通路基础。

研究方法上，该研究回顾性纳入了48例疑似iNPH患者（平均年龄77.8±5.2岁），采用四分类法评估抓握反射强度。通过基于体素的分数各向异性(FA)图分析确定与抓握反射相关的责任区域，并利用人类连接组计划衰老研究(HCP-A)中50名年龄/性别匹配健康受试者的纤维追踪数据，确定通过这些区域的白质纤维。纤维间重叠率>50%被定义为可靠纤维束进行进一步讨论。

抓握反射的临床特征

研究结果显示，在48例疑似iNPH患者中，60%(29/48)存在阳性抓握反射。其中23例为双侧受累，6例仅为右侧受累。抓握反射阳性组和阴性组在人口学特征上无显著差异。

白质损伤与抓握反射强度的关联

基于体素的多重回归分析发现，反射强度评分与右侧侧脑室前角附近的右侧额叶皮质下白质区域的FA值呈负相关。这表明该区域白质微结构完整性的破坏与抓握反射的严重程度密切相关。

0.2的区域，簇水平显著性阈值设定为p<0.05（FWE校正）。彩色条表示t值。R=右侧；RH=右半球'>

抑制抓握反射的神经纤维网络

纤维追踪结果显示，通过病变区域的白质纤维广泛分布于胼胝体膝部和体部、双侧内囊肢、右侧外囊前部、右侧颞干、右侧额叶内外侧皮质下及深部白质、右侧内侧顶叶皮质下白质和左侧内侧额叶皮质下白质。

皮层投射模式

这些纤维主要投射至右侧额上回、额中回和额下回的后部；双侧预设辅助运动区(pre-SMA)；以及右侧背侧前扣带皮层(dACC)。这些皮层区域几乎全部位于前连合前方。

皮层下灰质投射模式

在皮层下层面，纤维投射至双侧丘脑腹外侧核、右侧丘脑枕下核、右侧壳核外侧部和右侧底丘脑核(STN)。

研究结论与讨论部分指出，这项研究首次使用计算机技术探讨iNPH患者抓握反射相关的致病性白质通路，识别出一个右侧偏侧化的抓握反射抑制网络：右侧侧脑室前角附近的右侧额叶皮质下白质被确定为关键区域，其纤维投射至右侧额叶后部、双侧pre-SMA、右侧dACC、双侧丘脑和右侧基底节。

从理论框架看，抓握反射作为一种原始反射，在人类进化过程中逐渐被高级控制所抑制。抓握反射的重新出现可能与高阶控制失效和刺激基于控制的捕获有关。令人意外的是，尽管抓握反射具有基础性特征，但研究发现其抑制功能主要由右侧半球神经网络承担。

这种右侧偏侧化与响应抑制的各种实验室范式及去抑制、异常运动行为的自然评估研究一致。理论上，半球不对称性促进两个半球中互补认知过程的并行处理。研究表明左半球在精确抓握（右利手）中占主导地位，这使得右半球对其对应物抓握反射的抑制在理论上合理。

研究识别出的分布式网络与响应抑制的经典"制动"网络高度重叠：右额下皮层(rIFC)和背内侧前额叶皮层（特别是pre-SMA）协同工作，通过基底节（具体为STN）产生和传递停止命令以拦截进行过程。在主动和选择性控制情况下，背外侧前额叶皮层(DLPFC)和纹状体被额外激活。

预设辅助运动区(pre-SMA)在抓握反射抑制中的重要作用得以澄清。与主要负责运动计划、发起和执行的SMA固有区不同，pre-SMA的功能角色包括动作集选择/切换、冲突解决、响应抑制、响应阈值调节和意志计划生成。抓握反射抑制的认知属性确立了其与pre-SMA的密切关联。

背侧前扣带皮层(dACC)在错误检测和冲突监控中发挥作用，随后基于这些评估过程选择或调整适当的控制信号。右侧dACC损伤患者表现出自愿抓握缺陷，监控原始反射捕获的能力降低，无法及时有效地调整行为。

右额下皮层(rIFC)通过完全抑制或暂停对外部和内部刺激的响应，在响应抑制和冲动控制中起关键作用。同时，rIFC被认为涉及注意捕获和目标检测，而注意调节抓握反射的引发，因此rIFC可能通过注意调节施加影响。

右侧DLPFC主要负责维持和操作任务相关信息，而非直接抑制，这在响应抑制中起次要作用。这也解释了为何先前研究未就右前额叶后外侧参与抓握反射抑制达成共识。

底丘脑核(STN)介导超直接（前额叶-底丘脑-苍白球-丘脑）通路，在冲突信号或停止信号出现时广泛暂停或停止响应。在冲突情境下，基于来自前额叶皮层输入"效能"的STN激活增加导致皮层运动活动的快速非选择性抑制，直到与正确响应相关的运动前输入跨越更高阈值。

纹状体介导的（前额叶-纹状体-苍白球-丘脑）间接通路与主动性和先发制性相关，并被选择性抑制。就抓握反射抑制而言，大脑皮层需要持续、基线水平的主动调节以防止潜在反射，确保自主和精确的运动控制。

胼胝体在抓握反射抑制中的作用涉及双侧半球间抑制信息的传递和整合，减少决策时间成本。受影响的胼胝体可能破坏参与运动发起和抑制的紧张性半球间平衡，且无法从对侧pre-SMA获得功能补偿。

关于抓握反射的症状偏侧化，研究表明单侧额叶病变通常表现为对侧抓握反射，而双侧表现提示胼胝体或广泛受累。iNPH患者额叶皮质下白质和胼胝体微结构显著受影响，因此大多数反射阳性患者（69%）出现双侧体征符合预期。对于表现单侧反射的剩余患者，研究者提出三个假设：脑室周围高信号分布影响表型；少数个体经历传导通路的非对称机械变形；由于抑制通路主要位于右半球，胼胝体前部损伤使右手比左手更容易出现抓握反射。

该研究的创新性在于首次揭示了抓握反射抑制的右侧偏侧化神经网络特征，为理解原始反射的神经机制提供了新视角。同时，研究结果提示大脑偏侧化不仅存在于语言和视觉空间注意等复杂高级过程，也存在于抓握反射抑制等基本表征中。这些发现对iNPH的病理机制理解和临床诊疗具有重要指导意义，也为其他神经系统疾病中原始反射重现的机制研究提供了重要参考。