残留胆固醇对糖尿病发病的影响

《Journal of Diabetes Investigation》：Effect of remnant cholesterol on the onset of diabetes mellitus

残粒胆固醇（Rem-C）在<50岁人群中对糖尿病（DM）发病有显著预测作用，性别差异明显（男性aHR=1.81，女性aHR=2.13），而≥50岁人群Rem-C与DM无关联，BMI和空腹血糖（FPG）成为主要风险因素。研究还发现TG在年轻女性中预测性能略优于Rem-C，提示年龄和性别分层管理对糖尿病预防的重要性。

　　在当今社会，糖尿病（DM）已成为全球范围内严重影响公共健康的慢性疾病之一。随着现代医学对疾病管理的深入研究，越来越多的证据表明，除了血糖水平和传统血脂指标外，一些新兴的生物标志物在预测糖尿病发生风险方面具有重要作用。其中，残余胆固醇（Remnant Cholesterol, Rem-C）因其与代谢性疾病之间的密切联系而受到关注，尤其在糖尿病预防和早期识别方面。然而，关于Rem-C与糖尿病发生之间的具体关系，尤其是不同性别和年龄群体的差异，仍存在许多未解之谜。为了填补这一研究空白，本研究通过回顾性队列分析，探讨了Rem-C在不同年龄和性别群体中对糖尿病发生的影响，并与甘油三酯（Triglycerides, TG）的预测能力进行了比较，以期为糖尿病的早期预防提供科学依据。

### 1. 研究背景与意义

近年来，糖尿病的预防和管理取得了显著进展，包括饮食干预、运动疗法以及药物治疗等手段，这些措施在控制血糖水平和预防并发症方面发挥了重要作用。然而，一旦糖尿病被确诊，其相关的心血管疾病风险往往已经显著增加，而代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）等并发症也可能在血糖控制良好的情况下持续发展。因此，预防糖尿病的发生比治疗更为关键。为了实现这一目标，识别高风险人群并提供早期生活方式干预是至关重要的。

残余脂蛋白，包括乳糜微粒残余物、极低密度脂蛋白（VLDL）和中间密度脂蛋白（IDL），富含甘油三酯，并且其水平升高与甘油三酯丰富脂蛋白的过度生成和清除障碍密切相关。与此同时，残余胆固醇（Rem-C）作为这些脂蛋白的一部分，已被证实是多种代谢疾病的重要风险因素，包括心血管疾病和MASLD。此外，已有研究指出，Rem-C水平较高与糖尿病前期和糖尿病的发生密切相关，因此它被视为一种潜在的治疗目标和高风险识别标志物。尽管如此，Rem-C在预测糖尿病发生方面的临床价值仍然需要进一步验证。

### 2. 研究方法与数据来源

本研究基于健康体检数据，采用回顾性纵向队列分析方法，涵盖了13,952名在2003年4月至2021年3月期间，于爱媛县一般保健协会进行至少两次年度健康检查的参与者。该协会是非医院性质的健康管理中心，为当地企业和居民提供常规健康评估服务。由于只接受过一次体检的个体无法获得足够的随访数据，因此被排除在研究之外。研究时间跨度超过18年，平均随访时间为4.66年，共计64,964.9人年，最终识别出462例新的糖尿病病例，糖尿病发生率为711.2例每10万人年。

研究中收集的数据包括年龄、性别、病史（如糖尿病家族史）、体格检查结果（如血压、身高、体重）以及空腹血清检测数据，包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Cre）、空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）。Rem-C通过公式计算得出，即Rem-C = TC - HDL-C - LDL-C。对于计算结果小于等于0的个体，设定为0。糖尿病的诊断标准包括接受糖尿病治疗、HbA1c ≥ 6.5% 或空腹血糖 ≥ 126 mg/dL。

研究遵循赫尔辛基宣言及其后续修正版的伦理原则，并获得爱媛大学医院研究伦理委员会的批准（批准号：1709007）。所有数据在分析过程中被匿名化处理，并储存在受保护的数据库中，以确保研究的伦理合规性和数据安全。

### 3. 研究结果与分析

研究结果显示，Rem-C水平较高与糖尿病发生之间存在显著的关联，尤其是在年龄小于50岁的男性和女性中。具体而言，在调整了年龄、性别、BMI、收缩压（SBP）、ALT、Cre、FPG、HbA1c和糖尿病家族史等因素后，男性年龄小于50岁的Rem-C水平与糖尿病发生的风险比（aHR）为1.81（95% CI: 1.46–2.20），女性则为2.13（95% CI: 1.18–3.37）。相比之下，年龄大于等于50岁的人群中，Rem-C与糖尿病发生之间的关联并不显著。

与此同时，甘油三酯（TG）在预测糖尿病发生方面也显示出一定的能力，尤其是在年轻人群中。在调整后的模型中，男性年龄小于50岁组的TG水平与糖尿病发生的风险比为1.52（95% CI: 1.22–1.89），女性则为1.68（95% CI: 1.04–2.69）。此外，TG在预测能力方面略优于Rem-C，尤其是在年轻女性中，其曲线下面积（AUC）达到0.75（95% CI: 0.67–0.83），而Rem-C的AUC为0.66（95% CI: 0.57–0.75）。这一结果提示，在某些特定的年龄和性别分组中，TG可能比Rem-C具有更强的预测价值。

值得注意的是，研究还进行了敏感性分析，以进一步验证年龄对Rem-C与糖尿病发生关系的影响。结果显示，随着年龄的增长，Rem-C对糖尿病发生的预测能力逐渐减弱。这一趋势在男性和女性中均被观察到，表明Rem-C的预测价值主要集中在年轻人群中。此外，BMI和FPG在年龄大于等于50岁的人群中对糖尿病发生的影响更为显著，提示在这一年龄段，这些指标可能是更关键的预测因子。

### 4. 研究结论与临床意义

综上所述，本研究发现，Rem-C水平较高与糖尿病发生之间存在显著的正向关联，尤其是在年轻人群（年龄小于50岁）中。然而，在年龄大于等于50岁的人群中，这种关联并不显著，表明在不同年龄阶段，糖尿病的风险因素可能有所不同。此外，TG在年轻人群中显示出更强的预测能力，尤其是在年轻女性中，这可能与其在胰岛素抵抗和肝脏脂肪沉积方面的角色有关。

这一发现对糖尿病的早期预防具有重要意义。首先，它表明在年轻人群中，Rem-C和TG可以作为糖尿病风险的潜在生物标志物，有助于识别高风险个体并提供针对性的干预措施。其次，年龄分层的策略可能有助于更精准地评估糖尿病风险，尤其是在中年和老年群体中，BMI和FPG等传统指标可能具有更高的预测价值。因此，针对不同年龄群体，应优先考虑不同的风险因素，以提高糖尿病早期识别和干预的效果。

此外，研究还指出，Rem-C可能通过炎症机制参与糖尿病的发生。在年轻人群中，较高的Rem-C水平可能促进炎症反应，从而增加糖尿病的风险。而在年龄大于等于50岁的人群中，由于慢性炎症状态已经存在，Rem-C的影响可能相对较小。这提示我们，在制定糖尿病预防策略时，应结合年龄、性别以及相关代谢指标，以更全面地评估个体的糖尿病风险。

### 5. 研究局限性与未来展望

尽管本研究提供了有价值的见解，但仍存在一些局限性。首先，Rem-C是通过计算得出的，而非直接测量，这可能导致一定的误差。其次，由于糖尿病发生率较低，研究无法对不同年龄组的Rem-C水平与糖尿病发生之间的关系进行更精细的分析。此外，研究未记录具体的糖尿病药物使用情况和血脂调节药物的使用时间，这可能影响对药物干预效果的评估。

另一个局限是，腰围这一重要的内脏脂肪指标并未在所有年份中被一致记录，因此无法纳入分析。此外，研究未直接测量其他可能与糖尿病发生相关的脂质生物标志物，如脂蛋白(a)和载脂蛋白B，这些指标已被认为是心血管并发症和糖尿病发生的重要预测因子。因此，未来的研究应考虑纳入这些指标，以更全面地评估糖尿病的风险因素。

最后，本研究的样本仅限于日本人群，因此其结果在其他种族或民族群体中的适用性尚不明确。此外，由于研究基于健康体检数据，而非全人群的流行病学调查，研究结果可能存在一定的选择偏差。尽管如此，本研究为糖尿病的早期预防提供了重要的参考依据，并为未来的研究方向提供了启示。

### 6. 对糖尿病预防的启示

本研究的结果对糖尿病的预防策略具有重要的指导意义。首先，它强调了在年轻人群中，残余胆固醇和甘油三酯作为潜在的预测指标，有助于识别高风险个体并采取早期干预措施。其次，年龄分层的策略可以提高预测的准确性，从而优化糖尿病的早期筛查和干预方案。在年龄大于等于50岁的人群中，BMI和FPG等传统指标可能比Rem-C更具预测价值，因此在这一群体中，应更加关注这些指标的变化。

此外，研究还指出，Rem-C和TG可能不仅在糖尿病的发生方面具有重要价值，还在其并发症的发展中起到一定作用。例如，已有研究发现，高TG和Rem-C水平与高血压、糖尿病肾病和视网膜病变等并发症的发生存在显著关联。因此，未来的研究应进一步探讨这些指标在糖尿病相关疾病中的长期预后价值。

最后，研究结果表明，针对不同年龄和性别群体，应采取差异化的糖尿病预防策略。这不仅有助于提高早期筛查的效率，还能更有效地控制糖尿病的发生率和相关并发症的发展。随着研究的深入，这些新兴的生物标志物可能在未来的糖尿病管理中发挥更重要的作用，为个体化医疗提供更科学的依据。