一种用于平板电脑可制造性和质量属性的多任务建模框架，该框架基于知识引导的神经网络，在直接压缩过程中进行应用

《International Journal of Pharmaceutics》：A multitask modelling framework for tablet manufacturability and quality attributes in direct compression using knowledge-guided neural networks

联合建模直接压缩法可行性与片剂质量属性的神经网络框架，整合材料特性、配比及工艺参数，采用注意力机制捕捉材料交互，并嵌入单调性规则提升可靠性，为制药工艺优化提供工具。

　　在制药行业，药物制剂的开发是一项复杂而精细的过程，其中直接压缩（Direct Compression, DC）作为一种高效且广泛应用的制造方法，受到越来越多的关注。DC工艺因其简化流程、减少步骤和降低生产成本而成为许多药物制剂的首选。然而，尽管DC工艺在实际操作中显得相对简单，其在新配方开发中的应用仍面临诸多挑战。这主要体现在两个方面：一是如何确保配方在DC工艺中能够成功形成片剂，二是如何确保最终产品满足一系列关键质量属性（Critical Quality Attributes, QAs），如片剂硬度、崩解时间和脆碎度等。这两个任务之间存在紧密的联系，因此，建立一个能够同时处理这两方面问题的模型具有重要意义。

目前，大多数建模方法通常聚焦于单一任务，例如评估配方的可制造性或预测片剂的质量属性。然而，这样的方法往往忽略了两个任务之间的内在关联，导致模型的预测能力受限。为了弥补这一不足，本研究提出了一种联合建模框架，该框架利用神经网络技术，能够同时评估配方在DC工艺中的可制造性以及预测其质量属性。这种方法不仅提高了模型的预测精度，还为制药科学家提供了更全面的工具，以加速新配方和工艺的开发过程。

DC工艺的成功依赖于多种因素，包括原料药（Active Pharmaceutical Ingredient, API）和辅料（Excipients）的物理和机械特性、混合比例以及压缩条件等。这些因素共同决定了最终片剂的形成能力及其质量表现。例如，辅料的流动性、可压性、结晶度和粒径分布等特性，都会影响片剂在压缩过程中是否能够形成均匀且坚固的结构。同时，压缩速度、压力和模具设计等工艺参数也会对片剂的最终质量产生重要影响。因此，一个全面的模型需要同时考虑这些因素，并能够有效地捕捉它们之间的相互作用。

传统的建模方法通常基于统计分析和实验设计，例如质量源于设计（Quality by Design, QbD）理念，强调通过系统的方法评估配方和工艺参数对最终产品质量的影响。然而，这些方法在处理复杂的非线性关系时往往存在局限性，特别是在数据量不足或分布不均的情况下，难以准确预测某些关键质量属性。此外，QbD方法通常依赖于实验数据，而实验成本较高，且无法完全覆盖所有可能的配方和工艺组合。

近年来，随着人工智能和机器学习技术的发展，越来越多的研究尝试将这些技术应用于制药工艺的建模。例如，使用神经网络模型来预测片剂质量属性，或者结合数据驱动的方法与专家知识来提高模型的可靠性和可解释性。然而，这些方法仍然面临一些挑战，特别是在如何将不同材料的特性、混合比例和工艺条件整合到一个统一的模型中，以实现对DC工艺的全面评估。此外，现有的模型在处理具有复杂相互作用的配方时，往往缺乏对不确定性进行有效建模的能力，这在实际应用中可能带来一定的风险。

为了克服这些局限性，本研究提出了一种新的联合建模框架，该框架不仅能够评估配方在DC工艺中的可制造性，还能预测其质量属性。该模型的关键在于其对配方成分之间相互作用的建模能力，以及对专家知识的整合。通过引入自注意力机制（Self-Attention Mechanisms），该模型能够有效地处理不同材料之间的排列顺序问题，从而确保模型对配方成分的顺序不敏感。这一特性在制药领域尤为重要，因为配方中的不同成分往往可以以多种顺序添加，而最终的片剂质量不应受到这种顺序的影响。

此外，为了增强模型的鲁棒性和可靠性，研究还引入了单调性约束（Monotonicity Constraints）。这些约束基于已知的物理和化学规律，确保模型在特定输入条件下，输出结果的变化趋势符合预期。例如，当某些辅料的添加比例增加时，片剂的硬度可能会随之提高，而脆碎度可能会降低。通过将这些单调性规则嵌入到模型中，可以确保模型的预测结果更加符合现实情况，从而减少因模型偏差带来的潜在风险。

本研究的数据集来源于Van Snick等人（2018）提出的材料表征数据库，以及Dhondt等人（2022）进行的DC实验数据。该数据集涵盖了多种材料的物理和机械特性，以及不同工艺条件下的实验结果。通过对这些数据的分析，研究团队能够验证所提出的模型的有效性，并进一步优化模型的性能。在模型验证过程中，研究团队发现，采用分层结构的模型在多任务设置下表现优于传统的单任务模型。这表明，将可制造性和质量属性作为两个相关任务进行联合建模，可以更全面地捕捉配方和工艺之间的复杂关系，从而提高模型的预测能力和实用性。

在实际应用中，该模型可以帮助制药科学家在早期阶段快速评估新配方的可制造性，并预测其质量属性。这不仅能够减少实验次数，降低开发成本，还能提高研发效率，使制药企业能够更快地将新药推向市场。同时，该模型的可解释性也得到了提升，因为它能够通过单调性约束和自注意力机制，使模型的预测过程更加透明，从而增强科学家对模型结果的信任。

然而，该模型的开发和应用仍面临一些挑战。首先，数据的获取和质量是影响模型性能的关键因素。由于DC工艺涉及多种材料和复杂的实验条件，数据集的构建需要大量的实验数据支持，而这些数据的获取往往需要较高的成本和时间投入。其次，模型的泛化能力也是一个重要问题。如果模型仅基于特定材料或工艺条件进行训练，那么在应用于新的材料或不同的工艺设置时，可能会出现预测偏差。因此，未来的研究需要进一步探索如何提高模型的泛化能力，使其能够适应更广泛的应用场景。

此外，模型的可解释性也是制药领域关注的重点。尽管神经网络在处理复杂数据时表现出色，但其“黑箱”特性使得模型的决策过程难以解释。为了弥补这一缺陷，研究团队在模型设计中引入了单调性约束和自注意力机制，这些方法不仅能够提高模型的预测能力，还能增强其可解释性。例如，自注意力机制能够帮助科学家理解不同材料之间的相互作用，而单调性约束则可以确保模型的预测结果符合已知的物理和化学规律。

在实际应用中，该模型可以用于辅助制药科学家在配方设计和工艺优化过程中做出更科学的决策。例如，在开发新的DC配方时，科学家可以利用该模型快速评估不同材料组合的可制造性，并预测其最终片剂的质量属性。这不仅可以减少实验次数，还能提高研发效率，使制药企业能够更快地将新药推向市场。同时，该模型还可以用于质量控制和工艺优化，帮助制药企业确保最终产品符合市场要求和患者需求。

总体而言，本研究提出了一种新的联合建模框架，能够同时评估DC工艺中配方的可制造性和最终片剂的质量属性。该模型利用神经网络技术，结合自注意力机制和单调性约束，提高了模型的预测能力和可靠性。通过引入专家知识，该模型不仅能够更准确地预测结果，还能增强其可解释性，使科学家能够更好地理解模型的决策过程。未来的研究可以进一步探索如何提高模型的泛化能力，并将其应用于更广泛的制药领域，以推动制药行业的技术创新和效率提升。