靶向STAU1抑制p53凋亡通路：神经退行性疾病治疗新策略

《Cell Death & Disease》：Targeting STAU1 prevents p53 apoptotic signaling in neurodegeneration

本研究针对神经退行性疾病中p53介导的神经元凋亡这一关键病理环节，通过多模型验证发现降低RNA结合蛋白STAU1可有效抑制DNA损伤和p53依赖性凋亡通路。在ALS/FTD患者来源成纤维细胞和C9orf72小鼠模型中，STAU1减少成功阻断了p53驱动的促凋亡信号。该研究揭示了STAU1作为p53通路新型调控因子的重要作用，为开发神经保护疗法提供了新靶点。

　　

在神经退行性疾病的复杂病理网络中，p53蛋白如同一个无情的"命运裁决者"，其持续激活会将神经元推向死亡深渊。肌萎缩侧索硬化(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、阿尔茨海默病等重大神经系统疾病中，p53介导的凋亡通路异常激活已成为公认的致病机制。尤其令人关注的是，C9orf72基因重复扩展这一ALS/FTD最常见遗传病因，会直接引发DNA损伤并激活p53-PUMA依赖性神经元凋亡通路。尽管临床前研究证实p53消融能有效阻止神经元死亡，但如何精准调控这一关键通路而不影响其正常生理功能，仍是重大科学难题。

RNA结合蛋白(RBP)作为基因表达的"微调师"，通过与p53 mRNA和蛋白的相互作用精细调控其活性。其中，STAUFEN-1(STAU1)作为双链RNA结合蛋白，在多种神经退行性疾病中异常高表达，并通过加剧自噬功能障碍、内质网应激等机制促进 neurodegeneration。犹他大学神经科Mandi Gandelman团队在《Cell Death and Disease》发表的最新研究，首次揭示了STAU1调控p53凋亡通路的具体机制，为破解这一难题提供了新视角。

研究人员运用了以下关键技术方法：通过RNA测序(RNA-seq)分析STAU1敲低后的转录组变化；利用患者来源成纤维细胞(C9orf72重复扩展)和诱导多能干细胞分化神经元(iNeurons)构建疾病模型；采用C9orf72-500转基因小鼠与Stau1基因敲除小鼠杂交进行在体验证；通过Western blot检测凋亡标志物(cCaspase 3、cPARP)和DNA损伤指标(γH2AX)；使用彗星实验单细胞水平检测DNA损伤。

RNAseq highlights immunity and apoptosis pathways regulated by STAU1

研究人员首先在HEK293细胞中进行STAU1敲低(KD)后的转录组分析，发现1644个基因上调、1466个基因下调。通路富集分析显示，STAU1 KD导致凋亡和免疫反应相关通路显著抑制，包括p53通路、凋亡特征基因集等均呈现负向富集。Ingenuity Pathway Analysis(IPA)进一步预测eIF2信号、mTOR信号等关键通路被抑制，上游调控因子分析提示STAU1 KD可抑制多种基因毒性药物(如依托泊苷、喜树碱)的效应。

Decreased STAU1 attenuates apoptosis

功能实验证实，STAU1 KD的HEK293和SH-SY5Y细胞对Nutlin-3、星形孢菌素、依托泊苷等多种应激源诱导的凋亡具有显著抵抗力，cleaved Caspase-3和cleaved PARP水平与未处理对照组相当或显著降低。Stau1敲除小鼠原代成纤维细胞中，依托泊苷同样未能引发凋亡反应，证明低STAU1水平可使细胞逃避多种应激源触发的凋亡。

Decreased STAU1 prevents DNA damage and pro-apoptotic p53 signaling

机制研究表明，STAU1 KD完全阻止或降低了依托泊苷和Nutlin-3诱导的γH2AX增加，表明DNA损伤得到有效抑制。同时，p53及其靶基因p21、凋亡介质PUMA和NOXA水平均显著降低。Stau1-/-成纤维细胞中，依托泊苷引起的p53稳定化和PUMA增加被完全阻断，进一步证实STAU1在p53促凋亡信号中的关键作用。

STAU1 reduction blocks DNA damage and p53-driven apoptosis in neurons

在人类iPSC来源神经元(iNeurons)中，STAU1 KD同样降低了依托泊苷和Nutlin-3引起的DNA损伤和p53依赖性凋亡。值得注意的是，与分裂细胞不同，神经元中STAU1 KD并未降低p53水平，而是将其信号从促凋亡转向促生存，表现为p21表达增加。p21作为p53关键靶标，通过阻断细胞周期重入信号、促进DNA修复等机制抑制神经元死亡。

Decreased STAU1 prevents p53 pro-apoptotic signaling triggered by C9orf72 mutation

在C9orf72重复扩展患者来源成纤维细胞中，基线水平即观察到p21、PUMA和cleaved Caspase-3升高，STAU1 KD可有效逆转这些异常。在C9orf72-500小鼠脊髓中，STAU1、PUMA和cleaved Caspase-3均显著升高，而与Stau1+/-小鼠杂交后，PUMA和cleaved Caspase-3水平恢复至野生型水平，证明STAU1单倍剂量不足即可在体内阻止p53介导的凋亡信号。

本研究系统阐明了STAU1在调控DNA损伤和p53依赖性凋亡中的新功能，揭示了其通过精细调整p53信号转导决定细胞命运的核心机制。特别值得注意的是，STAU1降低在不同细胞类型中通过差异化机制实现相同保护效果：在分裂细胞中阻止p53积累，而在神经元中则通过诱导p21表达将p53信号转向促生存方向。这种细胞类型特异性的调控方式为开发精准神经保护策略提供了重要理论基础。

该研究的临床意义尤为突出：STAU1在多种神经退行性疾病中普遍过度表达，且其减少可同时改善自噬功能障碍、内质网应激、蛋白质聚集体积累等多个病理特征。针对STAU1的治疗策略有望实现"一石多鸟"的神经保护效果，尤其对于C9orf72相关ALS/FTD这一目前缺乏有效治疗手段的重大疾病具有重要应用前景。研究结果不仅深化了对神经退行性病变机制的理解，更为开发新型治疗干预措施提供了切实可行的分子靶点。