利用计算机模拟方法评估Lu-177、Ac-225和Pb-212这些治疗性放射性核素对细胞的损伤作用

《MEDICAL PHYSICS》：In silico assessment of cellular damage from Lu-177, Ac-225, and Pb-212 therapeutic radionuclides

靶向放射性核素治疗中，基于Geant4-DNA的蒙特卡洛模拟研究22?Ac、21?Lu和212Pb在细胞膜、质、核中的DNA损伤及剂量沉积，验证模型准确性后显示α粒子（如22?Ac）在核内定位时DSB/Gbp/decay达1.646，显著高于β粒子（21?Lu为0.0058），证实α射线高线性能量传递特性及核定位的关键作用。

　　放射性核素靶向治疗（TRT）作为一种独特且有效的癌症治疗方法，近年来得到了广泛的关注和应用。通过将分子生物学原理与放射治疗的细胞毒性效应相结合，TRT能够将高浓度的辐射剂量精准地输送至肿瘤细胞，从而在减少对周围健康组织影响的同时，实现对肿瘤的高效治疗。这种方法在治疗如骨转移等全身性恶性疾病时尤为重要，因为传统外部放疗难以达到同样的精准度。TRT的核心在于使用特定的载体分子，如单克隆抗体、肽类或其他靶向配体，将治疗性放射性核素运送至肿瘤部位，使其在肿瘤细胞中积累，从而实现靶向治疗。本文研究的放射性核素包括α发射体²²⁵Ac、β发射体¹⁷⁷Lu以及混合α/β发射体²¹²Pb，通过Geant4-DNA蒙特卡洛模拟工具，对这些核素在不同细胞结构中引起的DNA损伤进行了深入分析。

为了更好地理解TRT的生物效应，研究采用了一种复杂的细胞模型，其中包括具有分形结构的染色质纤维和椭球形细胞核。该模型不仅能够模拟DNA直接与辐射粒子的相互作用，还能捕捉到由水裂解所产生的自由基间接引起的DNA损伤。这种分形结构的染色质纤维能够真实地反映DNA在细胞内的折叠状态，从而支持对DNA损伤机制的详细研究。研究还考虑了不同的源位置，包括细胞膜、细胞质和细胞核，以评估放射性核素在不同部位的定位对DNA损伤的影响。这种源位置的模拟有助于理解放射性核素在细胞内部的分布和迁移过程，为优化TRT策略提供了理论依据。

在研究过程中，研究团队采用了Geant4-DNA的分子DNA示例，这是一种用户友好的工具，能够模拟由辐射引起的DNA损伤。分子DNA模型包括从简单线性DNA到细菌细胞和人类细胞的多种DNA结构，适用于不同规模的DNA损伤研究。为了提高模拟的准确性，研究采用了Geant4-DNA选项4的物理模型，该模型特别优化了电子在液态水中的传输和相互作用。此外，研究还引入了同步独立反应时间（IRT-sync）化学模型，以更精确地模拟由自由基引起的DNA损伤。通过设定最小和最大能量阈值，研究能够区分哪些能量沉积事件能够导致DNA损伤，从而更全面地评估不同核素的生物效应。

研究还验证了所采用的模型和方法的准确性。首先，通过比较¹⁷⁷Lu的模拟结果与已有的文献数据，确认了所建模型的几何结构和物理化学过程的合理性。¹⁷⁷Lu是一种广泛研究的β发射体，其DNA损伤的模拟结果与文献数据的相对偏差小于10%，这表明所采用的模型具有较高的可信度。其次，通过比较²²⁵Ac的模拟结果与Oliveira-Silva等人的研究数据，进一步验证了模拟方法的有效性。这些验证过程确保了模拟结果在不同核素和不同源位置下的可靠性，为后续的DNA损伤分析提供了坚实的基础。

研究发现，α发射体²²⁵Ac在所有模拟几何结构中均表现出最高的DNA双链断裂（DSB）率和吸收剂量。在核结构中，²²⁵Ac的DSB/Gbp/decay达到了1.646，而吸收剂量为0.256 Gy/decay。相比之下，²¹²Pb的DSB/Gbp/decay为0.455，吸收剂量为0.0684 Gy/decay，¹⁷⁷Lu的DSB/Gbp/decay为0.0058，吸收剂量为0.0007 Gy/decay。这些结果表明，α发射体由于其短的射程和高线性能量传递（LET），能够更有效地在细胞核附近引起DNA损伤，而β发射体由于射程较长且LET较低，导致DNA损伤分布更分散，DSB率相对较低。

研究还探讨了不同源位置对DNA损伤的影响。当源位于细胞核附近时，DNA损伤和吸收剂量均显著增加，而当源位于细胞膜或细胞质时，损伤率和吸收剂量则相应降低。这种现象与α粒子的短射程特性有关，其在细胞内的能量沉积主要集中在局部区域，从而对DNA造成更密集的损伤。相比之下，β粒子的射程较长，能量沉积较为分散，因此对DNA的损伤主要表现为单链断裂（SSB），且DSB率较低。这些发现进一步支持了α发射体在TRT中的优越性，特别是在需要高精准度和高细胞毒性的情况下。

此外，研究还分析了不同放射性核素之间的相对生物效应（RBE）。²²⁵Ac与¹⁷⁷Lu的DSB/Gbp/decay比值超过了240，显示出α粒子在引起DNA损伤方面的显著优势。而²¹²Pb与¹⁷⁷Lu的比值则相对较低，这可能与其衰变链中仅部分产生α粒子有关。这些结果与文献中报道的RBE值一致，表明α发射体在DNA损伤方面具有更高的相对生物效应。然而，研究也指出，由于α粒子的高LET特性，其模拟需要大量的计算资源，特别是在涉及化学阶段的情况下，每模拟一个高LET粒子可能需要约5天的时间。

综上所述，该研究通过Geant4-DNA蒙特卡洛模拟，深入探讨了不同放射性核素在TRT中的生物效应，特别是它们在不同细胞结构和源位置下的DNA损伤情况。研究结果不仅揭示了α发射体在引起DNA损伤方面的优势，还强调了源位置对治疗效果的重要性。这些发现为TRT的优化提供了理论支持，并有助于开发更精确和有效的治疗策略。未来的研究可以进一步探索DNA修复机制和长期细胞反应，以更全面地理解放射性核素的生物效应，并推动TRT在癌症治疗中的应用。