巨噬细胞减少可以降低血压，并减缓已有高血压小鼠模型中肾纤维化的进展

《The Journal of Physiological Sciences》：Macrophage depletion lowers blood pressure and reduces renal fibrosis progression in existing hypertension mice model

宏观细胞浸润和纤维化在高血压早期即发生，通过清除肾脏宏观细胞可显著降低血压和纤维化程度，提示宏观细胞是高血压治疗的新靶点。

　　高血压是一种全球性的健康问题，其影响范围广泛且严重。据统计，约有40%的高血压患者无法通过现有的治疗手段有效控制血压。这一现象提示我们，现有的抗高血压药物可能在某些患者群体中效果有限，因此寻找新的治疗靶点成为研究的重要方向。本研究聚焦于肾脏中的巨噬细胞，探索其在高血压发展过程中的作用以及通过巨噬细胞耗竭是否能够改善高血压及其相关的肾脏纤维化。

研究团队使用了小鼠模型，通过皮下植入微型输液泵给予血管紧张素II（Ang II）来诱导高血压。在高血压形成后，对小鼠进行巨噬细胞耗竭处理，并评估血压变化和肾脏纤维化情况。结果显示，巨噬细胞耗竭显著降低了高血压小鼠的血压，同时减轻了肾脏纤维化。这一发现表明，巨噬细胞在高血压的维持和肾脏损伤中起着关键作用，因此成为潜在的治疗靶点。

此外，研究还发现，巨噬细胞在高血压早期阶段就已经开始浸润肾脏，并且其数量的增加与肾脏纤维化的发生密切相关。通过分析肾脏组织的流式细胞术和免疫组织化学结果，研究团队确认了巨噬细胞的浸润和数量变化，并进一步探讨了巨噬细胞在炎症反应和纤维化过程中的具体机制。研究中检测到多种与纤维化相关的基因表达水平在巨噬细胞耗竭后显著下降，包括胶原蛋白基因Col1a1、Acta2、Col3a1和Fn1，这进一步支持了巨噬细胞在肾脏纤维化中的重要作用。

研究还揭示了巨噬细胞浸润与炎症反应之间的联系。在高血压模型中，巨噬细胞不仅数量增加，还通过上调趋化因子和黏附分子的表达，促进单核细胞的募集和炎症反应的持续。其中，Ccl2（MCP-1）和Cxcl10的表达显著增加，而在巨噬细胞耗竭后这些趋化因子的表达则明显减少。这表明，巨噬细胞在维持肾脏炎症环境中发挥着核心作用。同时，Vcam1的表达在Ang II刺激下显著上升，而在巨噬细胞耗竭后则明显下降，提示VCAM1依赖的单核细胞黏附和浸润是推动巨噬细胞积累的主要机制。

值得注意的是，尽管肾脏纤维化和巨噬细胞浸润在高血压早期阶段就已出现，但肾脏炎症的显著升高则是在高血压发展到后期才被观察到。这一现象说明，肾脏纤维化和炎症可能在不同的时间点独立发生，而炎症可能在后期进一步加剧纤维化的发展。因此，针对巨噬细胞的干预不仅可能在高血压的早期阶段发挥预防作用，也可能在已经存在的高血压中起到改善效果。

研究团队还探讨了巨噬细胞耗竭对血压和肾脏功能的具体影响。在实验中，通过使用脂质体包裹的氯膦酸盐（clodronate）或抗CSF1R中和抗体进行巨噬细胞耗竭处理，观察到血压显著下降，同时肾脏纤维化和炎症标志物的表达水平也有所降低。这些结果不仅验证了巨噬细胞在高血压维持中的作用，还表明针对巨噬细胞的治疗策略可能为高血压及其并发症提供新的解决方案。

在机制层面，研究进一步分析了巨噬细胞浸润和肾脏纤维化之间的分子联系。例如，TGF-β1的表达水平在高血压模型中显著上升，而TGF-β1已被证实与肾脏纤维化密切相关。巨噬细胞的耗竭不仅降低了TGF-β1的表达，还减少了其他与炎症和纤维化相关的基因表达。这表明，巨噬细胞可能通过促进TGF-β1的分泌，间接推动了肾脏纤维化的发生和发展。

研究还指出，尽管当前的抗高血压药物主要针对交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），但这些药物在控制血压方面仍存在局限性。因此，探索新的治疗靶点，如巨噬细胞，可能为高血压患者提供更有效的治疗方案。此外，研究强调了免疫系统在高血压发展中的重要性，指出免疫细胞的慢性激活可能导致组织损伤和血压升高。

然而，研究也存在一些局限性。首先，当前的血压测量方法——尾静脉血压测量法（tail-cuff plethysmography）——在准确测定舒张压方面存在技术挑战，因此研究主要关注收缩压的变化。其次，使用脂质体包裹的氯膦酸盐进行巨噬细胞耗竭处理可能会导致全身性的巨噬细胞减少，而非特异性地针对肾脏。这可能影响研究结果的准确性，因此未来的研究应考虑局部给药方式，以提高肾脏巨噬细胞耗竭的特异性。

总的来说，本研究提供了关于高血压中肾脏巨噬细胞作用的重要信息。研究结果表明，巨噬细胞的浸润和纤维化过程在高血压的早期阶段就已经启动，并且巨噬细胞的耗竭可以有效降低血压和减少肾脏纤维化。这些发现不仅加深了我们对高血压病理机制的理解，也为开发新的抗高血压药物和治疗策略提供了理论依据。未来的研究应进一步探索巨噬细胞在高血压发展中的具体作用机制，并评估针对巨噬细胞的干预措施在临床中的应用前景。