IRβ/HCF-1/ChREBP轴：胰岛素调控肝脏脂肪生成的新机制

《Life Sciences》：The IRβ/HCF-1/ChREBP axis: A new paradigm in insulin-regulated hepatic lipogenesis

本研究揭示了胰岛素调控肝脏脂肪生成（DNL）的新通路——IRβ/HCF-1/ChREBP轴。该通路独立于经典SREBP1c途径，通过胰岛素受体（IRβ）与宿主细胞因子1（HCF-1）形成复合物抑制ChREBP活性，为理解2型糖尿病（T2DM）中"选择性胰岛素抵抗"及代谢相关脂肪肝病（MAFLD）提供了新靶点。

　　

^?亮点^?

胰岛素通过不依赖SREBP1c的途径调节脂肪合成

为了模拟高胰岛素和高血糖的病理状态，我们选择了在2型糖尿病和肝脂肪变性等疾病中常见的10?μg/mL胰岛素和25?mmol/L葡萄糖浓度。将AML-12肝细胞用10?μg/mL胰岛素和25?mmol/L葡萄糖处理6小时。由于我们的主要关注点是胰岛素对脂肪合成的调节，我们使用AML-12肝细胞维持培养基中常规存在的葡萄糖浓度（25?mmol/L）作为所有实验组的葡萄糖浓度。

讨论

胰岛素及其受体信号传导对生理过程至关重要，并与许多慢性疾病有关，包括经典的营养相关疾病，如2型糖尿病（T2DM）、肥胖、心血管疾病，以及神经退行性疾病和癌症。胰岛素在细胞水平上通过与靶细胞膜上的特异性受体结合开始发挥其生物学效应。胰岛素受体（IR）是一种糖蛋白，由两个α亚基和两个β亚基组成。

局限性

值得注意的是，本研究有几个局限性。首先，我们的发现基于使用AML-12小鼠肝细胞的体外实验，这可能不能完全重现复杂的体内微环境。需要在具有肝脏特异性IRβ或HCF-1操作的动物模型中进行验证以确认其生理相关性。其次，HCF-1调节ChREBP核转位和转录活性的详细分子机制仍不清楚；需要进一步研究。

结论

总之，我们的研究提供了多条证据支持肝脏脂质控制的另一个层面：胰岛素可能通过IRβ与HCF-1形成复合物，从而在AML-12细胞中抑制ChREBP和脂肪生成基因的表达。这一结论整合了基因敲低（图2，图3）、Co-IP（图3e）、尼罗红染色（图4a）和RNA-seq（图4b）数据，但需要体内验证（例如，肝脏特异性基因敲除）来确认IRβ/HCF-1/ChREBP轴是一个功能性通路。这些发现