OSMRβ信号通路通过调控成纤维细胞促进糖尿病皮肤伤口愈合：血管生成与肉芽组织形成的新机制

《Communications Biology》：OSMRβ-mediated signals on resident fibroblasts restore healing in diabetic skin wounds through promoting angiogenesis and granulation tissue formation

本研究针对糖尿病皮肤伤口愈合障碍的临床难题，聚焦Oncostatin M(OSM)-OSMRβ轴在组织修复中的作用机制。通过构建Osmrb-/-小鼠模型及糖尿病db/db小鼠模型，研究人员发现OSMRβ缺失导致TIMP-1和HGF表达下调，进而抑制胶原沉积与血管生成。外源性OSM局部应用可激活MAPK通路，恢复成纤维细胞功能，显著加速糖尿病伤口愈合。该研究为糖尿病慢性溃疡治疗提供了新的靶向策略。

　　

糖尿病引起的慢性伤口愈合障碍是临床面临的重大挑战，患者常因皮肤溃疡迁延不愈导致截肢风险显著升高。尽管现有治疗手段如清创术、生长因子疗法等取得一定进展，但针对糖尿病微环境下细胞信号通路异常调控的机制仍不明确。Oncostatin M(OSM)作为IL-6家族细胞因子，在炎症和组织再生中发挥多重作用，但其通过OSM受体β(OSMRβ)介导的皮肤修复机制尚未系统阐释。

为揭示OSM-OSMRβ轴在糖尿病伤口愈合中的作用，研究团队首先对比野生型(WT)与糖尿病db/db小鼠的伤口愈合过程，发现db/db小鼠伤口部位OSM及OSMRβ表达显著抑制。通过构建Osmrb^-/-基因敲除小鼠模型，结合骨髓移植嵌合体实验，证实OSMRβ主要通过驻留成纤维细胞而非骨髓来源细胞调控修复进程。RNA-seq分析显示，Osmrb^-/-小鼠伤口组织中炎症反应与血管生成相关基因显著下调，而白细胞浸润无显著差异，提示OSMRβ信号主要影响修复后期阶段。

关键实验方法

研究采用4-mm皮肤切除伤口模型，通过组织学染色、免疫荧光、ELISA及Western blot分析分子表达；利用骨髓嵌合体模型（致死剂量照射后移植PKH26标记的供体骨髓细胞）追踪细胞来源；通过体外NIH3T3成纤维细胞系模拟OSM刺激，结合MAPK通路抑制剂明确信号转导机制；对伤口组织进行转录组测序(RNA-seq)及基因集富集分析(GSEA)。

Involvement of the OSM-OSMRβ axis in skin wound healing

糖尿病db/db小鼠伤口愈合延迟伴随OSM/OSMRβ表达降低。免疫组化显示OSM主要由浸润中性粒细胞（MPO⁺）和巨噬细胞（F4/80⁺）产生，OSMRβ表达于α-SMA⁺肌成纤维细胞。Osmrb^-/-小鼠伤口闭合速度显著慢于WT小鼠，抗OSM中和抗体处理WT小鼠可模拟基因敲除表型。

Gene expression profile in the wound tissues

RNA-seq揭示Osmrb^-/-小鼠伤口中炎症反应与血管生成通路基因富集程度降低，但趋化因子表达无变化。骨髓嵌合实验证实PKH26⁺骨髓来源细胞（主要为F4/80⁺巨噬细胞）向伤口募集不受OSMRβ缺失影响。

Reduced granulation tissue formation and neovascularization in Osmrb^-/- mice

Osmrb^-/-小鼠伤口肉芽组织形成减少，羟脯氨酸（胶原成分）含量显著降低，CD31⁺血管密度下降。骨髓移植实验表明，仅当受体为Osmrb^-/-时愈合延迟，证实驻留成纤维细胞的核心作用。WT来源成纤维细胞过继转移可挽救Osmrb^-/-小鼠愈合缺陷。

The absence of OSMRβ reduced collagen deposition through suppressed TIMP-1 expression

TGF-β1表达在WT与Osmrb^-/-小鼠间无差异，但TIMP-1（MMP抑制剂）在敲除小鼠成纤维细胞中表达下调，导致MMP-2/9酶活性升高，胶原降解加速。同时HGF（血管生成因子）表达显著抑制，而VEGF未受影响。

OSM-OSMRβ axis upregulated HGF and TIMP-1 expression in fibroblasts by using distinct MAPK pathways

体外实验证实OSM通过激活ERK1/2、p38和JNK通路诱导NIH3T3细胞表达HGF与TIMP-1：HGF上调依赖ERK/p38，TIMP-1诱导需ERK/JNK参与。

OSM administration was effective in improving wound healing in diabetic mice

局部应用重组OSM可激活db/db小鼠伤口成纤维细胞中HGF与TIMP-1表达，促进血管生成与胶原沉积，逆转愈合延迟表型，但对WT小鼠无显著增强效应。

本研究阐明OSM-OSMRβ轴通过调控成纤维细胞分泌TIMP-1与HGF，协调细胞外基质重塑与血管生成，从而驱动糖尿病伤口愈合。该通路缺陷是糖尿病修复障碍的关键机制，外源性OSM干预具有靶向治疗潜力。研究为慢性伤口提供了新的分子诊断标志物及治疗策略，也为组织修复中细胞因子-成纤维细胞互作网络提供了深入见解。