综述：创新生物材料在促进口腔内伤口愈合中的应用：机制、应用与挑战

本综述系统阐述了创新生物材料在口腔伤口愈合领域的最新进展，重点探讨了其作用机制、针对不同口腔伤口类型（如口腔溃疡、拔牙创、种植体周围及牙周伤口）的应用策略以及面临的挑战。文章强调了生物材料在应对口腔独特湿润环境、微生物干扰及机械应力等方面的多功能设计（如抗菌、抗炎、湿粘附、组织再生），并展望了精准调控口腔微生物组、个性化治疗及环境适应性等未来方向。

　　

口腔内伤口愈合的独特挑战与机遇

口腔是人体一个独特的微环境，其伤口愈合过程既面临挑战，也蕴含机遇。与皮肤伤口相比，口腔黏膜伤口通常愈合更快且疤痕形成更少。这得益于唾液中的生长因子、丰富的血液供应以及口腔内特定的细胞和分子机制。然而，口腔内持续的湿润环境、复杂的微生物群落、咀嚼和言语带来的机械应力，以及局部和全身性因素（如糖尿病、免疫抑制），都给伤口愈合带来了显著挑战。

口腔内伤口愈合的生理机制

口腔内伤口愈合遵循经典的四个阶段模式：止血、炎症、增殖和成熟。但其具体过程具有鲜明的口腔特色。

口腔黏膜愈合的关键特征

止血阶段：口腔黏膜的止血速度显著快于皮肤，这主要归功于唾液和组织中高含量的组织因子。唾液中的生长因子和抗菌肽不仅能增强血小板聚集，还能加速修复并抑制感染。

炎症阶段：与皮肤愈合中强烈而持久的炎症反应不同，口腔黏膜表现出更快消退且炎症程度较轻的特点。其特点是中性粒细胞和T细胞浸润减少，促炎细胞因子（如白细胞介素-1β）水平较低，而抗炎介质（如白细胞介素-10）和抗纤维化的转化生长因子-β3水平较高。

增殖阶段：口腔黏膜的增殖阶段启动更早，表现为加速的上皮再生、有限的伤口收缩以及更平衡的组织再生。口腔角质形成细胞具有更高的迁移能力，唾液中的组氨酸可直接刺激上皮细胞移动。此外，口腔成纤维细胞能抵抗转化生长因子-β1诱导的肌成纤维细胞分化，从而限制伤口收缩。

成熟阶段：与皮肤愈合常导致疤痕形成不同，口腔黏膜伤口通常能实现无疤或微疤再生。这得益于其更快的胶原蛋白更新速率、更高的III型/I型胶原蛋白比例、更丰富的透明质酸和纤连蛋白沉积，以及更高的基质金属蛋白酶与其抑制剂的比例，从而实现了高效的细胞外基质重塑和高度有序的胶原蛋白结构。

牙槽骨愈合的独特之处

牙槽骨愈合与长骨骨折修复存在显著差异。拔牙后，牙槽窝的封闭几何结构稳定了初始血凝块，使其富含细胞因子和生长因子，从而能够直接进行膜内成骨，无需经过软骨中间阶段。早期以M2型巨噬细胞为主，其分泌的血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和骨形态发生蛋白等驱动间充质干细胞向成骨细胞分化。纤维增生和编织骨沉积在2周内开始，绕过软骨形成阶段。随后的重塑阶段，编织骨通过成骨细胞和破骨细胞耦合活动（受核因子κB受体活化因子配体/核因子κB受体活化因子/巨噬细胞集落刺激因子调控）被板层骨或骨髓替代，这一过程可持续数月甚至数年。

影响口腔伤口愈合的因素

局部因素

湿润环境：唾液形成的湿润环境有利于细胞迁移，但持续的唾液冲刷可能稀释凝血因子，增加感染风险。

快速上皮化：口腔黏膜伤口上皮再生速度极快，这能迅速封闭表面，但也可能掩盖深层组织修复的缓慢进展，导致伤口易发生裂开。

微生物干扰：口腔内共生和致病微生物共存。伤口破坏了微生态平衡，为病原微生物增殖提供了条件。微生物易在伤口表面形成生物膜，增强其对抗宿主免疫和抗菌药物的能力，从而延缓愈合。

机械应力：咀嚼和言语活动对伤口产生持续的机械刺激，过大的力量可能破坏新形成的组织，导致血凝块脱落或再次出血，延迟愈合过程。

全身性因素

糖尿病：高血糖状态导致活性氧积累、晚期糖基化终末产物增加、易发细菌感染和持续性炎症，共同阻碍口腔角质形成细胞迁移，抑制巨噬细胞从M1型向M2型转化，从而显著延缓伤口愈合。

免疫抑制：接受放疗或化疗的患者免疫功能受损，极易发生机会性感染。病原微生物在伤口局部大量繁殖，释放毒素，加剧炎症反应，破坏伤口愈合的关键步骤。

针对特定口腔伤口的生物材料设计与应用

口腔溃疡伤口

口腔溃疡是常见的黏膜疾病，治疗重点在于减轻炎症、疼痛，防止感染并促进愈合。理想的生物材料需具备强效抗炎、 robust湿粘附、高效药物递送和良好患者舒适度。

创新策略：

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  微针系统：能穿透溃疡表面的纤维蛋白假膜，将药物（如糖皮质激素）深部递送至溃疡基底，延长作用时间。
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  强湿粘附材料：受贻贝粘附启发设计的材料，能与口腔粘蛋白形成复合物，在湿润动态环境中保持持久粘附，抵抗唾液冲刷和机械应力。
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  新型抗炎剂：纳米酶（如维生素B2修饰的氧化铁纳米颗粒）通过其内在的酶模拟活性（如清除活性氧）精确调控炎症级联反应。天然多糖（如黄芪多糖）能清除过量活性氧，驱动M2型巨噬细胞极化，并通过Nrf2/HO-1/SLC7A11轴阻断铁死亡，促进愈合。
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  多功能集成：将抗炎药（如地塞米松）与促愈合因子（如碱性成纤维细胞生长因子）或益生菌等结合，实现协同治疗。对于糖尿病相关溃疡，结合强粘附水凝胶与兼具活性氧清除和近红外光热杀菌活性的免疫调节纳米颗粒，可有效应对高糖环境下的愈合障碍。

拔牙伤口

拔牙后，伤口易受口腔污染物、机械干扰和细菌浸润影响，导致疼痛、肿胀、感染和干槽症等并发症。理想的创面敷料需集成低膨胀性、强湿粘附、广谱抗菌、止血、免疫调节和骨诱导等多功能。

创新策略：

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  抗膨胀水凝胶：通过刚性大分子网络约束可拉伸长链网络，实现可控膨胀并在体内外保持机械强度。
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  可注射水凝胶：能微创注射并完美适应复杂牙槽窝形态，提供有效封闭、增强止血并促进骨再生（如Tetra-PEG水凝胶）。
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  强效抗菌水凝胶：结合季铵盐类抗菌基团和仿贻贝湿粘附机制，或构建光热级联纳米反应器（如CPNC@GOx-Fe²⁺），通过协同光热/化学动力学疗法杀灭细菌。
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  Janus膜：如聚己内酯-壳聚糖Janus膜，具有致密抗菌疏水层和亲水止血层，能有效促进软组织愈合和骨再生。
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  牙槽嵴保存材料：针对拔牙后牙槽嵴吸收问题，开发具有形状记忆功能的聚合物支架或可注射自愈合多糖水凝胶/羟基磷灰石复合材料，以微创方式植入并促进新骨形成。利用压电材料（如聚偏氟乙烯-三氟乙烯）构建自供电系统，通过生物电信号招募内源性干细胞并增强成骨分化，是牙槽嵴保存的新策略。

种植体相关伤口

引导骨再生是解决种植区骨量不足的常用技术。其原理是利用屏障膜隔离软组织与骨缺损，为骨组织生长创造有利空间。

理想屏障膜：需具备优异的机械稳定性、可控降解特性、不对称（Janus）功能（软组织面屏障，骨面诱导成骨/血管生成）、协同生物活性（抗菌、抗炎、微环境稳态调节）以及与口腔共生微生物群的相容性。

创新策略：

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  增强力学与生物性能：在胶原膜中引入纳米线（如壳聚糖、氧化石墨烯、硅酸钙）增强力学性能、降解性、抗菌性和成骨潜力。构建镁增强夹层膜，提供机械支撑并释放Mg²⁺离子驱动成骨。
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  细胞外基质材料改性：如小肠黏膜下层膜，通过组蛋白衍生肽（JH8194, Hst1）进行多功能修饰，赋予其抗菌、成骨及促进软组织修复的能力。
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  Janus电微环境膜：利用极化聚偏氟乙烯铁电薄膜，负极化面促进成骨分化，正极化面增强软组织再生，实现界面组织选择性调控。
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  仿生超结构多孔膜：受树叶启发，结合呼吸图案和相分离技术制备，具有不对称表面孔隙率，并整合多孔碳纳米球作为核心功能组分，可清除活性氧、恢复生物电平衡和杀灭细菌。
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  共生整合封闭膜：通过仿生釉质矿化构建，其两性离子介导的矿化界面可提升局部pH值和钙流，抑制酸原性病原体，同时通过纳米拓扑结构引导健康相关细菌粘附，实现病原体-共生菌平衡，促进牙龈伤口闭合、减轻炎症和增强成骨。

牙周伤口

牙周炎是导致牙周支持组织（包括牙槽骨、牙周韧带和牙骨质）破坏的慢性炎症性疾病。治疗目标是再生丧失的牙周组织。

理想牙周伤口愈合材料：应作为多功能协同平台，同时实现靶向抗菌、智能炎症调节、多组织再生诱导和临床适应性（强湿态粘附）。

创新策略：

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  靶向抗菌：开发过氧化物酶模拟物（如纳米金刚石），在低浓度过氧化氢条件下有效控制感染，减少组织损伤。构建电活性纳米复合膜，通过菌内产生活性氧实现广谱抗菌。
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  免疫调节：巨噬细胞极化是成功牙周再生的先决条件。含钼生物活性玻璃陶瓷支架可增强巨噬细胞线粒体功能，诱导促再生M2型极化，促进犬类多组织再生。由天然构建块（木糖醇、琥珀酸、咖啡酸、柠檬酸）制成的水凝胶，其骨架本身可拮抗Toll样受体4–MD2复合物，在不加载额外药物的情况下抑制炎症并调控微生物平衡。
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  术后伤口管理：合成壳聚糖-没食子酸接枝共聚物水凝胶，具有优异的活性氧清除、抗菌、止血和促愈合能力。
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  功能性引导组织再生膜：通过静电纺丝技术制备的功能化膜，如掺入氧化镁纳米颗粒的聚乳酸/明胶膜，具有抗菌作用并能中和酸性降解产物改善pH微环境。核壳结构膜可实现药物（如奥硝唑、碱性成纤维细胞生长因子）的持续释放。同轴纤维结合抗生素释放与骨引导核心。

结论与展望

生物材料在促进口腔内伤口愈合方面展现出巨大潜力，其功能已从简单的物理覆盖扩展到多功能复合及智能化设计。未来研究面临的挑战和方向包括：

1. 1.
   精准调控口腔微生物组：从“无差别抑制”转向“精准调控”，利用适配体功能化材料、益生元/益生菌整合、微生物组友好型生物膜等策略，主动塑造利于愈合的微生物环境。需借助多组学技术阐明材料-微生物组-宿主免疫细胞的动态相互作用。
2. 2.
   个性化治疗：超越形态适应，根据伤口类型、患者个体差异（如全身状况、口腔微生物组特征）定制材料的组成、药物负载、降解速率和力学性能。人工智能、大数据分析和原位成型技术将助力实现临床场景下的个性化适配。
3. 3.
   环境适应性：设计具有“自适应力学性能”（如剪切稀化水凝胶）和集成多响应交联（如pH-酶双敏感连接体）的材料，以应对口腔内pH波动、机械剪切力和酶活性等动态环境，确保材料保留和功能稳定发挥。

通过解决这些关键挑战，下一代生物材料有望为口腔伤口愈合提供更有效、更精准和更个性化的解决方案，最终改善患者预后和生活质量。