EGFL6：卵巢癌中HER3新配体的发现及其靶向治疗策略

《Neoplasia》：Age-diet interactions significantly influence intratumoral gene expression, gut microbiome signature and tumor microenvironment in colorectal cancer

本研究针对卵巢癌中EGFR/HER靶向治疗耐药难题，揭示了EGF样结构域多重蛋白6(EGFL6)作为HER3新型配体的关键作用。研究人员通过蛋白质互作分析、信号通路验证和动物模型实验，证实EGFL6通过形成HER2/HER3/整合素-β3复合物激活ERK信号，并首次发现pERK在中心体定位的新现象。联合使用EGFL6中和抗体与pan-HER抑制剂neratinib可显著抑制肿瘤生长，为克服靶向治疗耐药提供了新策略。

　　

在妇科恶性肿瘤中，卵巢癌因其高死亡率一直备受关注。尽管表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体(HER)家族在卵巢癌中频繁过表达，但针对该通路的靶向治疗却收效甚微。这种治疗抵抗现象背后的机制至今未明，成为临床治疗的重大挑战。

近期发表在《Neoplasia》上的研究为我们揭开了这一谜题的重要面纱。该研究团队发现，一种名为EGF样结构域多重蛋白-6(EGFL6)的分泌蛋白，可能是驱动卵巢癌HER信号通路激活和治疗抵抗的关键因子。EGFL6此前已被证实在肿瘤血管生成和癌细胞转移中发挥作用，且其高表达与多种癌症的不良预后相关。然而，它与HER家族受体的具体相互作用机制尚不明确。

为了深入探索这一问题，研究人员运用了多种前沿技术方法。他们通过蛋白质免疫共沉淀和邻近连接技术分析了EGFL6与受体的直接相互作用；利用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建EGFL6敲除细胞系；采用活细胞成像和肿瘤球培养评估药物敏感性；并通过患者来源异种移植(PDX)模型验证治疗策略的有效性。

研究结果揭示了多个重要发现。在"EGFL6诱导EGFR/HER受体磷酸化"部分，研究人员证实EGFL6处理可激活EGFR、HER2和HER3，其中对HER3的激活最为显著且持久。"EGFL6直接结合HER3并诱导HER2/3-整合素异源复合物"部分显示，EGFL6通过其RGD结构域促进HER2/HER3/整合素-β3复合物的形成，这一发现解释了信号持续激活的结构基础。

在"EGFL6与治疗抵抗"部分，研究发现EGFL6在耐药细胞系中表达上调，且外源EGFL6可增强癌细胞对EGFR/HER抑制剂的抵抗。相反，"EGFL6抑制使卵巢癌细胞对HER抑制剂敏感"表明，EGFL6敲除或中和抗体可显著增强neratinib等药物的疗效。

最具创新性的发现出现在"抑制EGFL6和HER信号导致pERK在有丝分裂期间中心体异常定位"部分。研究人员首次观察到pERK在细胞有丝分裂期间定位于中心体，而EGFL6或HER信号抑制会导致pERK定位异常，引发纺锤体排列紊乱和有丝分裂灾难。进一步的"ERK突变消除EGFL6抗体对肿瘤生长的抑制作用"实验表明，ERK的DEF和D结构域对接位点对其功能至关重要。

最重要的临床前证据来自"EGFL6抗体和pan-HER抑制剂neratinib双重治疗显著抑制卵巢癌PDX肿瘤生长"。在患者来源异种移植模型中，联合治疗相比单药治疗显示出更强的肿瘤生长抑制效果，并伴随细胞增殖减少和凋亡增加。

研究结论部分强调，EGFL6作为HER3的新型配体，通过整合素-HER受体交叉对话机制激活下游信号。该研究不仅揭示了EGFL6在驱动治疗抵抗中的关键作用，还发现了pERK中心体定位这一新现象。更重要的是，研究证实联合靶向EGFL6和HER通路可有效克服耐药问题，为卵巢癌的精准治疗提供了新思路。这一发现不仅对卵巢癌治疗具有重要意义，也可能为其他EGFR/HER驱动型癌症的治疗策略提供借鉴。

研究的创新性在于首次将EGFL6定义为HER3配体，揭示了其通过独特的多受体复合物机制激活信号通路，并发现了pERK在细胞分裂中的新定位功能。这些发现为理解肿瘤信号网络复杂性提供了新视角，也为开发联合治疗策略奠定了理论基础。随着进一步研究的深入，针对EGFL6/HER信号轴的治疗策略有望为卵巢癌患者带来新的希望。