TPX2、BUB1B与UBE2C：子宫内膜癌诊断与免疫治疗新靶点的整合转录组与免疫信息学解析

《Hormones & Cancer》：Integrated transcriptomic and immunoinformatics analysis identifies tpx2, bub1b, and ube2c as diagnostic biomarkers and therapeutic targets in endometrial carcinoma

本研究针对子宫内膜癌（EC）早期诊断标志物匮乏、预后评估工具不足及个体化治疗靶点有限等临床难题，通过整合GEO与DisGeNET数据库转录组数据，结合免疫组化实验验证，发现TPX2、BUB1B、UBE2C三个关键基因在EC组织中显著高表达，且与患者不良预后及免疫细胞浸润抑制密切相关。该研究为EC的分子分型提供了新标志物，为联合免疫治疗策略开发奠定了理论基础。

　　

子宫内膜癌作为全球发病率最高的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率近十年持续攀升，尤其对围绝经期和绝经后女性健康构成严重威胁。虽然早期患者通过手术和辅助治疗可获得较好预后，但晚期或复发患者仍面临治疗选择有限、生存率低的困境。当前临床实践缺乏高效早期诊断工具和精准预后评估体系，同时分子靶向治疗靶点探索不足，亟需通过多组学整合分析揭示EC发病新机制。

为破解这些难题，Zhou等研究者在《Discover Oncology》发表最新研究，通过整合转录组学与免疫信息学方法，系统挖掘EC诊断与治疗新靶点。研究人员首先从GEO数据库获取GSE63678和GSE17025基因表达谱，结合DisGeNET数据库EC相关基因集，筛选出63个EC特异性差异表达基因（DEGs）。通过蛋白互作网络（PPI）拓扑分析鉴定出CDK1、AURKA、RAD51、CCNB1、UBE2C、CDC20、CHEK1、TYMS、BUB1B、TPX2等10个枢纽基因。利用GEPIA和仙桃平台验证基因表达，采用TCGA-UCEC队列进行生存分析与ROC曲线评估诊断效能。实验层面通过免疫组化（IHC）检测10例EC患者和10例健康对照组织中AURKA、BUB1B、TPX2、UBE2C蛋白表达。免疫浸润分析通过TIMER 2.0平台解析基因表达与免疫细胞关联性，并利用GSCA数据库进行药物敏感性预测。

关键实验技术包括：1）跨数据库基因表达整合分析（GEO/DisGeNET）；2）PPI网络构建与枢纽基因筛选（Cytoscape/cytoHubba）；3）功能富集分析（GO/KEGG）；4）独立队列验证（TCGA/GTEx）；5）临床样本免疫组化验证（10例EC vs 10例对照）；6）免疫细胞浸润相关性计算（TIMER 2.0）；7）药物基因关联挖掘（GSCA）。

3.1 差异靶点筛选

通过GSE63678数据集识别366个DEGs（219个上调/147个下调），与DisGeNET交集获得63个EC特异性基因。独立数据集GSE17025验证显示枢纽基因在EC组织中一致性高表达。

3.2 PPI网络构建

STRING数据库构建互作网络，CytoHubba插件识别10个枢纽基因，其中BUB1B、TPX2、UBE2C位于网络核心模块。

3.3 功能富集分析

GO分析显示DEGs显著富集于细胞周期负调控、有丝分裂进程调控等生物学过程。KEGG通路分析提示p53信号通路与HIF-1信号通路为关键致癌途径。

3.4 表达验证

GEPIA与仙桃平台分析均证实10个枢纽基因在EC组织显著高表达（P<0.05）。IHC实验显示BUB1B、TPX2、UBE2C在EC组织阳性率达80%-90%，显著高于正常组织（10%-20%）。

3.5 预后与诊断价值

生存分析显示AURKA、BUB1B、TPX2、UBE2C高表达患者总生存期显著缩短（HR=1.72-2.22）。ROC曲线证实这四个基因诊断效能优异（AUC>0.97）。

3.6 临床分期关联

UALCAN数据库分析表明BUB1B、TPX2、UBE2C表达随EC临床分期（I-IV期）和病理分级（G1-G3）进展而显著升高（P<0.01）。

3.7 免疫浸润特征

TIMER分析揭示BUB1B、TPX2表达与中性粒细胞浸润正相关，与B细胞/CD4⁺ T细胞负相关；UBE2C与肿瘤纯度正相关，与CD8⁺ T细胞/树突状细胞等负相关，提示免疫抑制微环境形成。

3.8 药物敏感性

GSCA平台提示TPX2/UBE2C表达与曲美替尼（trametinib）、马赛替尼（masitinib）敏感性存在弱相关性（r<0.2），需进一步实验验证。

本研究通过多组学整合策略首次系统阐明BUB1B（纺锤体组装检查点蛋白）、TPX2（微管相关蛋白）、UBE2C（泛素结合酶）在EC中的协同作用机制。这三个基因通过扰乱有丝分裂 fidelity（保真度）、促进基因组不稳定性、抑制抗肿瘤免疫应答，共同驱动EC恶性进展。其持续高表达特征跨越不同临床分期，与患者预后密切关联，且与免疫细胞浸润模式显著相关，提示它们不仅是EC诊断与预后评估的潜在生物标志物，更是联合免疫治疗的新靶点。

尽管研究存在样本量有限、药物关联性微弱等局限，但通过跨平台数据验证与实验补充，为EC精准医疗提供了三重分子靶标框架。未来通过单细胞测序、类器官模型等功能实验深入解析其机制，将有望推动EC分子分型与治疗策略的创新突破。