综述：靶向疗法和临床试验在真性红细胞增多症治疗中的进展

《Hormones & Cancer》：Advances in polycythemia vera treatment with targeted therapies and clinical trials

本综述系统阐述了真性红细胞增多症（PV）治疗领域的重大进展。文章重点介绍了超越传统放血术和羟基脲（HU）的新型靶向疗法，包括铁调素（hepcidin）激动剂（如Rusfertide）、MDM2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（如Givinostat）和LSD1抑制剂（如Bomedemstat）。这些疗法旨在从根源上纠正造血失调、减轻症状负担（如疲劳、瘙痒）并改善长期预后，代表了PV治疗向疾病修饰（disease modification）和个体化精准医疗的转变，尽管其长期安全性和疗效仍需更多临床试验验证。

　　

引言：真性红细胞增多症的治疗挑战

真性红细胞增多症（Polycythemia Vera， PV）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN），其特征是红细胞过度生成，导致血栓形成、出血和向骨髓纤维化转化的风险显著增高。传统治疗方法如放血术和羟基脲（Hydroxyurea， HU）虽能控制血细胞比容，但无法针对疾病的根本病理生理学，且常伴有疲劳、瘙痒等症状负担。近年来，靶向治疗的发展为PV患者带来了新的希望。

风险分层与管理现状

PV患者的风险分层主要依据年龄（>65岁）和血栓病史。高危患者通常需要接受羟基脲等细胞减灭治疗。然而，约11-24%的患者会对HU产生耐药或不耐受。尽管聚乙二醇干扰素（如Ropeginterferon alfa-2b）被指南推荐用于年轻患者，并在长期随访中显示出更高的无事件生存率和更显著的JAK2^V617F等位基因负荷降低，提示其疾病修饰潜力，但标准疗法仍存在诸多挑战，包括放血术相关的疲劳、铁缺乏性贫血以及HU的骨髓抑制、皮肤癌风险等。

新兴靶向治疗策略

1. 铁调素（Hepcidin）激动剂

铁调素是调节铁稳态的核心激素。在PV中，铁利用增加促进了红系造血。铁调素激动剂通过模拟或提升内源性铁调素水平，限制铁的吸收和释放，从而抑制异常的红细胞生成。

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  Rusfertide (PTG-300)：一种合成的铁调素模拟物。II期临床试验（REVIVE研究）表明，它能显著降低血细胞比容，减少放血术需求，并改善患者报告的疲劳、瘙痒等症状。其最常见的不良事件是注射部位反应。目前两项III期临床试验（VERIFY和THRIVE）正在进行中，以评估其长期疗效和安全性。
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  TMPRSS6抑制剂（如Sapablursen， SLN124）：TMPRSS6基因编码的matriptase-2负向调控铁调素生成。抑制TMPRSS6可上调铁调素，起到“药物放血”的作用。SLN124是一种靶向TMPRSS6 mRNA的siRNA，在早期临床试验中显示出良好的安全性和剂量依赖性降低血清铁、转铁蛋白饱和度的效果。针对PV患者的II期研究正在进行中。
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  Vamifeprot：一种ferroportin抑制剂，通过阻断铁释放到血液中来减少铁可用性，在JAK2突变PV小鼠模型中能有效使血细胞比容和血红蛋白水平正常化。

2. MDM2抑制剂

MDM2是一种癌基因，其过表达会下调肿瘤抑制蛋白p53的功能。在PV患者中观察到MDM2水平升高。MDM2抑制剂通过阻断MDM2-p53相互作用，恢复p53的肿瘤抑制活性。

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  Idasanutlin：临床研究显示，Idasanutlin单药或与聚乙二醇干扰素联用，在HU耐药/不耐受的PV患者中能诱导较高的总体缓解率（ORR），显著降低JAK2^V617F等位基因负荷，并改善脾肿大和症状负担。然而，其胃肠道毒性（如恶心、腹泻）导致相当比例的患者提前停药。此外，研究中观察到短暂存在的TP53突变亚克隆扩增，其长期影响需进一步评估。
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  Navtemadlin (KRT-232)：另一种MDM2抑制剂，在骨髓纤维化患者的研究中显示出潜力，能诱导p53激活的标志物MIC-1升高，并观察到脾脏体积缩小。其在PV中的应用值得期待。

3. 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂

HDAC抑制剂通过改变组蛋白乙酰化状态，调控基因表达，发挥抗增殖、促凋亡作用。在PV中，HDAC抑制剂（如Givinostat）还能通过乙酰化HSP90蛋白下调JAK2和JAK2^V617F水平。

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  Givinostat (ITF2357)：临床研究表明，Givinostat单药或与羟基脲联用，对HU反应不佳的PV患者有效，可减少放血需求，改善瘙痒，并使部分患者脾脏体积缩小。该药通常耐受性良好，最常见的不良事件是腹泻和血小板减少。一项比较Givinostat与羟基脲疗效和安全性的III期临床试验（GIVIN-PV）正在进行中。

4. LSD1抑制剂

LSD1（Lysine-specific demethylase 1）是一种组蛋白去甲基化酶，在造血干/祖细胞和肿瘤起始细胞的自我更新中起关键作用。

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  Bomedemstat (IMG-7289)：一种口服LSD1抑制剂，在骨髓增殖性肿瘤（包括PV和原发性血小板增多症ET）的早期研究中显示出降低突变等位基因负荷、改善症状和缩小脾脏的潜力。目前有两项II期临床试验正在评估Bomedemstat在PV患者中的安全性、疗效、药代动力学和药效学。

局限性与未来展望

尽管这些新型疗法前景广阔，但仍存在局限性。多数临床试验样本量较小，限制了统计效力。部分药物（如Idasanutlin的胃肠道毒性，Givinostat的血小板减少和QTc间期延长）的安全性问题需要密切监测。长期随访数据和对血栓风险、疾病向白血病转化等关键临床终点的影响尚不明确。此外，并非所有研究都系统评估了分子学反应。

结论

PV的治疗模式正在从单纯控制血细胞计数转向针对疾病根本机制的个体化、综合性管理。铁调素激动剂、MDM2抑制剂、HDAC抑制剂和LSD1抑制剂等靶向药物，在早期临床试验中展现出控制疾病、缓解症状和修正疾病进程的潜力。未来的研究方向包括开展更大规模的临床试验，评估长期安全性和疗效，以及探索这些药物如何最佳地融入现有治疗体系，最终为PV患者提供更有效、更安全的治疗选择。