DPM1过表达作为肝细胞癌预后新标志物：与免疫浸润及不良预后的相关性分析

《Hormones & Cancer》：The correlation of DPM1 overexpression with immune infiltration and poor prognosis in hepatocellular carcinoma

本研究针对肝细胞癌（HCC）预后标志物匮乏的临床难题，聚焦糖基化关键基因DPM1。研究人员通过整合TCGA、GEO等多组学数据库，结合实验验证，系统揭示了DPM1在HCC组织中显著过表达，且与晚期T分期（P<0.001）、高甲胎蛋白（AFP>400 ng/mL）等不良临床特征显著相关。多因素Cox回归证实DPM1是独立预后因子（HR=1.990），其表达与Th2细胞浸润正相关（R=0.295），与细胞毒性细胞负相关（R=-0.284），为HCC免疫微环境调控提供了新视角。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球范围内最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下，尤其在亚洲和非洲地区形势尤为严峻。尽管近年来诊疗技术不断进步，但HCC患者的长期生存率仍不理想，这主要归因于晚期诊断率高、治疗选择有限以及缺乏有效的预后预测指标。当前临床常用的生物标志物如甲胎蛋白（AFP）在敏感性和特异性方面存在局限，无法满足精准医疗的需求。因此，探索新的分子标志物，揭示HCC发生发展的关键机制，对于改善患者预后、开发新型治疗策略具有紧迫的现实意义。

在这一背景下，糖基化过程作为蛋白质功能调控的关键环节，逐渐成为癌症研究的新焦点。DPM1（Dolichol-phosphate mannose synthase 1，多萜醇磷酸甘露糖合成酶1）基因编码的酶在N-糖基化过程中扮演着核心角色，而糖基化异常已被证实与多种癌症的进展和转移密切相关。先前研究表明，DPM1在乳腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤中呈现异常表达，但其在HCC中的具体作用机制、临床意义及与免疫微环境的相互作用尚不明确。

为了系统揭示DPM1在HCC中的生物学功能及临床价值，游来伟（Laiwei You）与郭建荣（Jianrong Guo）团队在《Discover Oncology》上发表了最新研究成果。研究团队通过整合多组学数据与实验验证，首次全面阐述了DPM1作为HCC独立预后生物标志物的潜力，并深入探讨了其与肿瘤免疫浸润特征的关联。

研究人员首先利用癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）的转录组数据，进行了泛癌分析。结果发现DPM1在包括HCC在内的多种癌症组织中均显著高表达。在HCC组织中，DPM1的mRNA和蛋白水平均明显高于癌旁正常组织，这一发现在GSE25097、GSE121248等多个独立数据集中得到验证。

临床相关性分析显示，DPM1高表达与HCC的不良临床病理特征密切相关。随着肿瘤病理分期（P<0.001）、T分期（P<0.001）和组织学分级（P<0.001）的升高，DPM1表达水平显著上升。此外，DPM1高表达还与肿瘤阳性状态、组织炎症以及AFP水平升高（>400 ng/mL）显著相关。

生存分析结果更为引人注目。Kaplan-Meier曲线显示，DPM1高表达患者的总体生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFI）均显著缩短。多因素Cox回归分析进一步证实DPM1是HCC的独立预后因素（风险比HR=1.990），其预测价值不亚于传统的T分期指标。

研究团队还构建了包含DPM1表达和T分期的诺莫图（Nomogram）模型，该模型在预测1年、3年和5年生存率方面表现出良好的校准度，为HCC患者的个体化预后评估提供了实用工具。

在机制探索方面，研究人员通过差异表达基因分析发现，DPM1高表达组中有310个基因表达异常，其中274个上调，36个下调。功能富集分析表明这些基因主要参与神经活性配体-受体相互作用、蛋白质消化吸收等通路。基因集富集分析（GSEA）进一步提示DPM1与细胞周期、免疫球蛋白复合物等生物学过程相关。

蛋白质相互作用网络分析揭示了DPM1与ALG1、ALG11等15个糖基化相关蛋白的密切关联，这些基因共同参与N-糖基化生物合成和糖基磷脂酰肌醇锚定生物合成通路。特别值得注意的是，DPM1表达与铁死亡（ferroptosis）相关基因存在显著相关性，其中与HSPA5、SLC7A11等20个基因正相关，与MT1G、SAT1等基因负相关。

免疫浸润分析是本研究的一大亮点。通过TIMER和ssGSEA算法，研究人员发现DPM1表达与多种免疫细胞浸润程度密切相关。DPM1高表达与T辅助细胞（R=0.268）和Th2细胞（R=0.295）呈正相关，而与浆细胞样树突状细胞（R=-0.291）、细胞毒性细胞（R=-0.284）等免疫细胞呈负相关。这种独特的免疫细胞分布模式提示DPM1可能通过调节肿瘤免疫微环境影响HCC的进展。

为验证生物信息学分析结果，研究团队进行了实验验证。实时定量PCR（RT-qPCR）结果显示，在Huh7、HepG2等肝癌细胞系中，DPM1的mRNA表达水平显著高于正常肝细胞QSG-7701。临床样本分析进一步证实，肝癌患者全血中DPM1表达明显高于健康对照组。

本研究的关键技术方法包括：利用TCGA和GEO数据库进行转录组数据分析；采用Kaplan-Meier和Cox回归模型进行生存分析；通过STRING数据库构建蛋白质相互作用网络；使用ssGSEA算法评估免疫细胞浸润；通过RT-qPCR技术验证基因表达（样本来源包括30例肝癌患者和30例健康对照者的全血样本）。

研究结论部分强调，DPM1在HCC中显著过表达，且与不良临床病理特征和预后密切相关。其机制可能涉及糖基化通路调控、铁死亡过程影响以及免疫微环境重塑。特别值得注意的是，DPM1表达与Th2细胞浸润正相关，而与抗肿瘤免疫相关的细胞毒性细胞负相关，这为理解HCC免疫逃逸机制提供了新视角。

讨论部分指出，DPM1通过促进N-糖基化过程，可能增强YAP1、ZEB1等关键蛋白的O-GlcNAcylation修饰，进而影响铁死亡敏感性。而铁死亡细胞无法有效激发适应性免疫应答的特性，可能是DPM1介导免疫抑制的重要机制。这一发现将糖基化、铁死亡和免疫微环境三个重要生物学过程有机联系起来，为HCC的联合治疗策略提供了理论依据。

该研究的创新之处在于首次系统阐述了DPM1在HCC中的预后价值及其与免疫浸润的关联，提出了糖基化-铁死亡-免疫调控轴的新概念。虽然研究存在样本量有限、机制探索不够深入等局限性，但为开发以DPM1为靶点的HCC治疗策略奠定了重要基础。未来研究应着重探讨DPM1调控铁死亡和免疫逃避的具体分子机制，并评估其作为治疗靶点的临床转化潜力。