杜拉鲁肽通过调控PPAR-γ/VEGF通路改善L-NAME诱导的高血压性肾病：机制与肾脏保护作用研究

《Hypertension Research》：Renoprotective effect of dulaglutide in L-NAME-induced hypertensive nephropathy in rats: insight into the roles of PPAR-gamma and VEGF

本研究针对高血压肾病（HTNeph）中血管内皮功能障碍的核心问题，探讨了GLP-1受体激动剂杜拉鲁肽（dulaglutide）的肾脏保护机制。研究人员通过L-NAME诱导的高血压大鼠模型，发现杜拉鲁肽能显著改善肾功能指标、恢复氧化还原平衡、抑制炎症因子TNF-α并提升IL-10水平，同时上调PPAR-γ基因表达及肾组织eNOS、VEGF蛋白表达。该研究首次揭示杜拉鲁肽通过激活PPAR-γ/VEGF通路发挥抗纤维化、抗氧化及内皮保护作用，为高血压肾病的临床治疗提供了新靶点。

　　

高血压是全球范围内导致终末期肾病的主要病因之一，其中高血压肾病（Hypertensive Nephropathy, HTNeph）因血管内皮功能紊乱、氧化应激及炎症反应交织推进，成为临床治疗难点。当前疗法多聚焦于血压控制，却难以阻断肾脏病理进展。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在心血管及代谢疾病中展现出多效性，但其在非糖尿病高血压肾病中的保护机制尚不明确。发表于《Hypertension Research》的一项最新研究，首次深入揭示了杜拉鲁肽（dulaglutide）通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）与血管内皮生长因子（VEGF）通路，在L-NAME诱导的高血压大鼠模型中发挥肾脏保护作用。

研究团队采用Wistar雄性大鼠，通过腹腔注射一氧化氮合酶抑制剂L-NAME（50 mg/kg/天）连续7周构建高血压模型，并皮下注射杜拉鲁肽（0.2 mg/kg/天）进行干预。关键技术方法包括：无创尾套法监测收缩压（SBP）；生化检测血清肌酐、尿素、尿白蛋白/肌酐比（UACR）及肾组织氧化应激指标（MDA、GSH）；ELISA法测定炎症因子（TNF-α、IL-10）；实时荧光定量PCR分析PPAR-γ基因表达；组织化学染色（H&E、PAS、醛复红、天狼星红）评估肾血管与肾小球病理变化；免疫组化检测eNOS与VEGF蛋白表达。

杜拉鲁肽对血压与体重的影响

L-NAME处理1周后大鼠收缩压显著升高至159.52±10.5 mmHg，证实高血压模型成功。杜拉鲁肽干预使HTN+DLG组血压降至137.35±12.34 mmHg，并缓解L-NAME引起的体重下降（p<0.05）。

肾功能指标的改善

高血压组出现尿量减少、尿白蛋白升高、血清肌酐与尿素水平上升，以及UACR倍增和肌酐清除率（CrCl）下降。杜拉鲁肽治疗显著逆转上述指标，恢复肾脏滤过功能（p<0.05）。

氧化应激与炎症反应的调控

高血压组肾组织MDA水平升高、GSH含量降低，提示氧化应激失衡；同时血清TNF-α上升而IL-10下降。杜拉鲁肽干预后MDA降低、GSH回升，并显著提升IL-10、抑制TNF-α（p<0.05）。

PPAR-γ基因表达的上调

HTN组PPAR-γ mRNA表达显著下调，而杜拉鲁肽治疗使其恢复至近正常水平，证实其通过核受体通路参与肾脏保护。

肾血管与肾小球病理修复

组织学显示高血压组肾动脉壁增厚、内弹力层褶皱、肾小球基底膜增厚伴胶原沉积。杜拉鲁肽干预后血管壁厚度减少、管腔扩张，肾小球结构基本恢复正常，胶原沉积显著减轻（p<0.05）。

eNOS与VEGF表达的增强

免疫组化结果显示杜拉鲁肽显著提升肾小管eNOS与VEGF的蛋白表达，提示其通过促进内皮功能与血管生成修复肾微循环。

研究结论强调，杜拉鲁肽通过激活PPAR-γ/VEGF轴，协同改善内皮功能、抑制氧化应激与炎症、减轻纤维化，从而在高血压肾病中发挥多靶点保护作用。该研究不仅深化了对GLP-1受体激动剂肾脏获益机制的理解，更为高血压相关肾损伤的临床干预提供了新策略。未来需进一步开展临床研究验证其在非糖尿病高血压人群中的疗效。