确定一种处于临床研究阶段的化合物的抗肿瘤作用机制：该化合物作为核孔复合体的选择性降解剂 开放获取（Open Access）

《Cancer Discovery》：Defining the Antitumor Mechanism of Action of a Clinical-Stage Compound as a Selective Degrader of the Nuclear Pore Complex Open Access

核孔复合体靶向治疗新策略：临床药物PRLX-93936通过结合TRIM21泛素连接酶诱导NPC降解，优化后化合物在胰腺癌模型中展现高效抗肿瘤活性。

　　

摘要

由于转录活动增强，癌细胞对核运输的依赖性极高，这为选择性抑制核孔复合体（NPC）提供了尚未被充分利用的治疗机会。通过对癌细胞系进行大规模表型分析、基因组规模的功能基因组修饰因子筛选以及基于质谱技术的蛋白质组学研究，我们发现临床药物PRLX-93936是一种分子“粘合剂”，它能够结合并重新编程TRIM21泛素连接酶，从而降解NPC。在化合物诱导TRIM21聚集后，核孔会被泛素化并降解，导致短寿命的胞质mRNA转录本丢失，并引发癌细胞凋亡。通过表面等离子共振和X射线晶体学技术证实了该化合物可以直接与TRIM21结合；同时，通过多种正交方法在细胞和体外环境中证明了化合物诱导的TRIM21-核孔蛋白复合物的形成。基于表型特征的优化使得这类化合物的活性提高了10倍，并具备了类似药物的特性，同时在对胰腺癌异种移植模型和患者来源的类器官实验中表现出良好的药代动力学和疗效。

意义：

本研究证实了经过优化的TRIM21分子“粘合剂”在降解NPC方面的抗癌潜力，并强调了利用现有技术重新评估那些具有未知作用机制的药物的价值。