通过HLA-A DNA甲基化下调HLA I类分子的表达与宫颈癌中CD8+ T细胞浸润减少相关 开放获取

《Cancer Immunology Research》：Downregulation of HLA Class I Expression Through HLA-A DNA Methylation Is Associated with Reduced CD8+ T Cell Infiltration in Cervical Cancer Open Access

HLA-I通过调控CD8+ T细胞浸润影响宫颈癌预后，不同亚型（SCC/AC/GAS/Small/MIX）呈现差异化的免疫逃逸机制，其中SCC以HLA-A高甲基化与HLA-I LOH协同作用抑制T细胞浸润，GAS和Small则因HLA-I完全缺失导致免疫逃逸，该研究为精准免疫治疗提供分子靶点。

　　

摘要

人类白细胞抗原I类（HLA-I）在肿瘤免疫识别中起着核心作用，但其在宫颈癌中的调控机制仍不甚清楚。本研究旨在阐明HLA-I调控机制对CD8+ T细胞浸润的影响，并识别不同宫颈癌亚型中特定的免疫逃逸策略。通过对98例宫颈癌患者（包括鳞状细胞癌（SCC，n=53）、腺癌（AC，n=32）、胃型腺癌（GAS，n=5）、小细胞癌（Small，n=4）及混合组织类型（MIX，n=4）进行研究，我们探讨了CD8+ T细胞浸润模式（分为浸润型、排除型或缺失型）与HLA-I表达、HLA-A DNA甲基化以及HLA-I杂合性丢失（LOH）之间的关系。CD8+ T细胞浸润模式在不同组织亚型间存在显著差异（P<0.0001）：鳞状细胞癌中浸润型最为常见（73.6%），而胃型腺癌和小细胞癌主要为缺失型。CD8+ T细胞浸润减少与较差的生存预后相关（P<0.0001）。HLA-I表达情况也符合这一趋势，其在鳞状细胞癌中最高，在小细胞癌和胃型腺癌中最低。HLA-A DNA甲基化被认为是HLA-I下调的关键驱动因素，从而导致CD8+ T细胞浸润减少（P<0.05）。在鳞状细胞癌中，HLA-A甲基化和HLA-I杂合性丢失均参与了免疫逃逸过程；缺乏这些改变的病例表现出最高的CD8+ T细胞浸润水平（P<0.01）。本研究揭示了宫颈癌中不同的HLA-I调控机制，强调了HLA-A甲基化（尤其是鳞状细胞癌中的HLA-I杂合性丢失）作为免疫逃逸的关键驱动因素。这些发现为开发预测性生物标志物奠定了基础，并表明针对这些特定的HLA-I调控机制可能提高免疫治疗的疗效。