Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor的皮肤副作用：真实世界中的观察

《Respiratory Medicine and Research》：Skin side-effects of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor: a real-world view

本研究旨在调查ETI（依伐卡托夫/替扎卡托夫/伊莱卡夫托）治疗囊性纤维化患者皮肤副作用（痤疮和皮疹）的真实世界发生率及影响。通过两家CF中心成年患者的问卷调查发现，20.9%出现新发痤疮，13.8%出现皮疹，其中11.9%有既往痤疮加重。多数症状轻微，但部分患者生活质量受影响。建议加强患者咨询和皮肤健康资源，以提升治疗体验。

　　### 研究背景与意义

随着医学研究的不断进步，针对遗传性疾病的治疗方法也在持续更新。其中，囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）作为一种常见的常染色体隐性遗传病，尤其在欧洲血统的人群中更为普遍。CF是由位于第7号染色体上的CFTR基因突变引起的，这种基因负责编码一种调节细胞膜上离子通道功能的蛋白质。最常见的CFTR突变是p.Phe508del，即在第508位氨基酸位置缺失了一个苯丙氨酸残基，导致CFTR蛋白的运输过程受阻，进而影响肺部和消化系统的正常功能。

在过去，CF的治疗主要集中在缓解症状和改善生活质量上，而近年来，基因组学技术的发展为开发针对CFTR蛋白功能的调节药物提供了可能。这些新药能够改善CFTR蛋白的运输和功能，从而显著提高患者的生命质量。其中，ETI（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）作为一种三联药物组合，自2019年通过III期临床试验后，已被批准用于治疗携带至少一个p.Phe508del变异的CF患者。在英国，自2020年起，ETI被用于12岁及以上CF患者，随后在2022年，其适应症进一步扩展至2岁及以上儿童。这些药物的引入为CF患者带来了显著的临床改善，包括肺功能的提升和营养状况的改善，使得患者的预期寿命大幅延长。

然而，尽管ETI在临床试验中表现出良好的疗效，但其在实际应用中也伴随着一些皮肤不良反应。在药品说明书（Summary of Product Characteristics, SmPC）中，皮疹和痤疮被列为“常见”和“非常常见”的副作用，分别影响2-5%和10%的患者。尽管如此，许多CF患者在使用ETI后，仍然在临床实践中报告了痤疮和皮疹的发生，并在社交媒体上分享了他们的经历。这表明，虽然药品说明书提供了基本的不良反应信息，但在实际应用中，这些副作用的影响可能被低估，或者需要更细致的了解。

因此，这项研究旨在探讨ETI对CF患者皮肤状况的真实影响，评估这些不良反应对患者生活质量的具体影响，并为患者和医疗专业人员提供更全面的指导。通过收集和分析真实世界中患者的反馈，研究者希望揭示这些皮肤不良反应的普遍性、影响程度以及患者对医疗建议的接受情况，从而为未来的治疗方案提供更实用的依据。

### 研究方法与实施

本研究的实施范围覆盖了英国两个大型区域CF中心的成年患者群体。研究时间从2022年11月持续到2023年2月，期间通过纸质问卷和/或电子问卷的方式向患者进行调查。这些问卷主要针对正在接受ETI治疗的CF患者，以评估他们在使用该药物过程中所经历的皮肤不良反应。

研究对象的选择标准包括：年龄在18岁及以上，且在两个中心（All-Wales Adult Cystic Fibrosis Centre, AWACFC，位于卡迪夫；Bristol Adult Cystic Fibrosis Centre, BACFC，位于布里斯托尔）注册的CF患者。考虑到2020年新冠疫情期间的实际情况，BACFC的患者主要通过线上方式进行调查，而AWACFC则通过面对面的临床访问发放纸质问卷。为了确保数据的准确性和代表性，研究团队与两个中心的服务评估团队合作，对研究方案进行了注册和批准。此外，BACFC的调查还获得了Bristol and Avon Dermatology Research Trust（BAD-RT）的资助，用于支持邮寄问卷的成本。

问卷的设计充分考虑了患者的真实体验，包括对皮肤不良反应的类型、发生时间、影响程度以及治疗方式的反馈。为了提高患者对痤疮相关知识的理解，问卷中还附带了英国皮肤病学会（British Association of Dermatologists）提供的患者信息手册链接。所有问卷由经过培训的医疗专业人员进行数据整理，以确保信息的准确性和一致性。在分析数据之前，所有能够识别患者的个人信息均被删除，以保护患者隐私。

此外，研究还收集了患者的其他人口学和临床数据，包括性别、年龄、是否患有CF糖尿病、是否有其他合并症、是否使用胰腺功能不足相关药物以及遗传背景等。这些数据为分析皮肤不良反应的发生率及其与患者特征之间的关系提供了重要依据。

### 研究结果与分析

研究共收到了268份有效问卷，其中来自AWACFC的患者为164人（响应率为62.6%），来自BACFC的患者为104人（响应率为50.2%），整体响应率为57.1%。这一响应率虽然不能完全代表所有ETI使用者的状况，但已经提供了较为丰富的数据，有助于对皮肤不良反应的普遍性进行初步评估。

在这些患者中，有20.9%（56人）报告在使用ETI后出现了新的痤疮，而13.8%（37人）报告出现了皮疹。此外，有11.9%（32人）的患者在使用ETI之前已有痤疮病史，并在开始治疗后出现了病情加重或复发。值得注意的是，皮疹通常在治疗开始后的前两周内出现，而痤疮的发生时间则较晚，多数患者报告在几周到几个月后才出现。这一时间差异可能与两种不良反应的病理机制有关，但具体原因仍需进一步研究。

从性别角度来看，新发痤疮的患者中女性占比明显高于男性（62.5% vs 37.5%），而已有痤疮病史并出现复发的患者中，男性占比更高（62.5% vs 37.5%）。这一发现与传统痤疮的性别分布趋势相似，即痤疮在青少年中更为常见，且在男性中更严重。此外，女性患者中使用激素类避孕药的比例为24.3%，其中仅有一部分患者报告了与月经周期相关的皮肤问题，但这一关联尚未得到充分证实。

在痤疮的发生部位方面，面部是最常见的受影响区域，其次是上背部和上胸部。这与普通痤疮的分布特征一致，表明ETI引起的痤疮可能与传统的痤疮具有相似的临床表现。然而，皮疹的分布更为广泛，涉及多个身体部位，尤其是四肢。这一特点可能提示皮疹的发病机制与痤疮有所不同，或者其影响范围更广。

从治疗和管理的角度来看，尽管大多数患者尝试了非处方药或处方药，但只有不到一半的患者采用了符合英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）指南的治疗方法。这可能反映出患者在面对皮肤不良反应时，缺乏足够的医学指导或对治疗方法的理解不足。此外，仅有少数患者（约1/88）因痤疮严重而停止使用ETI，这表明尽管痤疮可能对部分患者造成困扰，但大多数患者仍然能够继续治疗。

在对皮肤不良反应对生活质量的影响方面，约55.4%的患者认为痤疮对他们的生活影响不大，仅有少数患者（约30.4%）认为痤疮对他们的社交活动、亲密关系或情绪状态产生了较大影响。然而，值得注意的是，有12名患者表示他们对皮肤状况感到非常沮丧和痛苦，这表明皮肤不良反应可能对某些患者的心理健康产生显著影响。

相比之下，皮疹对患者生活质量的影响相对较小，约64.9%的患者认为皮疹是一个“轻微问题”，仅有7名患者（18.9%）认为皮疹是“最糟糕的情况”。尽管如此，仍有部分患者（约48.6%）表示皮疹对他们的日常生活产生了明显影响，其中6名患者报告皮疹“严重地影响了所有活动”。这表明，尽管皮疹通常被患者视为轻微问题，但在某些情况下，它仍可能对患者的生活质量产生重要影响。

### 皮肤不良反应的可能机制

研究表明，ETI引起的皮肤不良反应可能与多种生理和代谢因素有关。首先，ETI的成分可能影响皮肤中的皮脂分泌，进而导致痤疮的发生。在传统痤疮的形成过程中，雄激素水平的升高会刺激皮脂腺分泌过多的皮脂，从而增加毛囊堵塞和细菌感染的风险。因此，ETI可能通过改变患者的激素水平，间接影响皮肤健康。

其次，ETI可能对患者的代谢状态产生影响。在临床试验中，许多患者在使用ETI后出现了体重增加和代谢参数的变化，如HbA1c和胆固醇水平的升高。这些代谢变化可能与痤疮的发生有关，因为高胆固醇水平已被证明与痤疮的严重程度存在一定的相关性。然而，目前尚无明确证据表明这些代谢变化是ETI引起痤疮的直接原因，因此需要进一步的研究来验证这一假设。

此外，研究还发现，ETI引起的皮疹可能与药物引起的过敏反应有关。皮疹通常在治疗开始后的前两周内出现，这与常见的药物过敏反应时间相符。药物引起的皮疹可能表现为红斑、瘙痒或轻微的皮肤炎症，通常被认为是轻微的不良反应。然而，部分患者报告皮疹对他们的生活产生了较大影响，这可能与皮疹的严重程度、分布范围或患者的个体差异有关。

### 对患者和医疗专业人员的建议

基于本研究的结果，研究团队建议医疗专业人员在患者开始使用ETI治疗前，应充分告知其可能的皮肤不良反应，并提供相应的预防和管理建议。对于新发痤疮的患者，尤其是女性患者，医疗专业人员应考虑其激素水平的变化，并建议适当的治疗措施，如使用局部抗痤疮药物或系统性治疗药物（如异维A酸）。同时，对于已有痤疮病史的患者，医疗专业人员应密切关注其病情变化，并在必要时调整治疗方案。

此外，研究还强调了患者教育的重要性。许多患者在面对皮肤不良反应时，缺乏足够的医学知识，导致他们自行尝试各种非处方药或无效的治疗方式。因此，医疗专业人员应提供更详细的皮肤护理指导，并建议患者在出现严重皮肤问题时及时咨询皮肤科医生或其他医疗专业人员。通过这种方式，不仅可以提高患者的治疗效果，还可以减少不必要的医疗资源浪费。

在皮疹的管理方面，医疗专业人员应鼓励患者在出现皮疹时及时与医生沟通，并根据皮疹的严重程度和分布范围采取相应的处理措施。对于轻微的皮疹，通常可以通过使用保湿剂、抗组胺药或局部皮质类固醇来缓解症状。然而，对于严重的皮疹，可能需要更深入的评估和治疗。

### 研究的局限性

尽管本研究提供了有价值的数据，但其结果仍存在一定的局限性。首先，由于许多患者在使用ETI之前已经接受了多年治疗，因此可能存在回忆偏差，即患者可能无法准确回忆皮肤不良反应的具体时间和程度。其次，研究中并未对所有患者进行皮肤检查，因此无法确定报告的皮肤问题是否确实由ETI引起，或者是否与其他因素有关。此外，由于问卷的设计可能存在一定的缺陷，例如未能明确区分患者报告的皮肤问题是否是过去或现在的状况，因此结果可能存在一定的偏差。

最后，研究团队还提到，在BACFC的在线问卷中，存在一个行政错误，导致部分患者的咨询率被低估。这一问题可能影响研究结果的准确性，因此需要在未来的研究中加以改进。

### 未来研究方向与建议

本研究的结果为未来的CF治疗研究提供了重要的参考，特别是在皮肤不良反应的管理和患者教育方面。然而，为了更全面地理解ETI引起的皮肤不良反应，仍需进一步的研究。首先，需要对ETI引起的皮肤不良反应进行更深入的病理学分析，以明确其发生机制。其次，研究应关注不同年龄层和性别患者的皮肤不良反应差异，以便为不同人群提供个性化的治疗建议。

此外，随着ETI适应症的扩展，越来越多的儿童和青少年将开始使用该药物，因此有必要研究他们在使用ETI过程中可能遇到的皮肤不良反应。这一研究不仅有助于改善儿童和青少年的皮肤管理，还可以为家长和医疗专业人员提供更全面的指导。

最后，研究团队建议，医疗专业人员应积极报告ETI引起的不良反应，以提高药品安全信息的透明度和准确性。通过这种方式，不仅可以帮助其他患者更好地了解可能的副作用，还可以促进药物监管机构对ETI的安全性进行更全面的评估。