不同类型的AGCT肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的组成存在差异。A、分布情况…… 开放获取

《Cancer Research Communications》：Immune cell composition differs across AGCT TME subtypes. A, The distribu... Open Access

本研究利用成像质谱分析（IMC）对24例AGCT患者的130个区域进行单细胞分析，发现AGCT存在两种微环境亚型（AGCT-1和AGCT-2），其差异主要体现在FOXL2+细胞与胶原区域的分布及激素受体表达上，为个性化治疗提供新依据。

　　这项研究聚焦于成人型颗粒细胞瘤（AGCT）的肿瘤微环境（TME）分析，旨在揭示其空间特征和细胞间的相互作用。AGCT是一种罕见的卵巢肿瘤，其治疗选择有限，尤其对于复发性病例，目前缺乏有效的治疗手段。研究采用了一种先进的影像质谱成像（IMC）技术，使用34个标记物对24个AGCT样本中的130个区域进行了分析，共获得了超过90万的单细胞数据。通过这种高维度、多通道的单细胞分析，研究团队能够更精确地识别肿瘤细胞及其微环境中的其他细胞类型，并在空间结构上进行解析。

### 肿瘤微环境的“冷”特性与细胞组成

研究发现，AGCT表现出一种“冷”免疫表型，即其肿瘤微环境中免疫细胞的浸润程度较低。这与AGCT的生物学特性相关，表明其对免疫治疗的反应较差。在比较复发性与原发性AGCT时，研究发现复发性肿瘤中巨噬细胞的丰度显著高于原发性肿瘤，这可能与肿瘤的进展和转移有关。此外，研究团队还发现，肿瘤组织中存在一种特殊的FOXL2+细胞，这些细胞嵌入在胶原蛋白丰富的区域中，被命名为FOXL2+COL1A1+细胞。这些细胞的分布与肿瘤组织的结构和细胞间的相互作用密切相关，可能在肿瘤的发展和治疗反应中发挥关键作用。

### 两种不同的AGCT亚型

基于肿瘤微环境的组成，研究团队将AGCT分为两种亚型：AGCT-1和AGCT-2。这两种亚型在FOXL2+细胞的分布、孕酮受体（PR）表达以及转录组特征上存在显著差异。AGCT-1的特征是具有高度密集的“咖啡豆形”FOXL2+COL1A1?细胞，而AGCT-2则表现出较高的FOXL2+COL1A1+细胞比例。这种分类不仅基于细胞组成，还结合了转录组的差异，表明AGCT的异质性不仅体现在组织结构上，还体现在分子层面。

在转录组分析中，AGCT-2的表达特征与AGCT-1相比，显示出更多的胶原蛋白相关基因的上调。此外，GO富集分析显示，AGCT-2的转录组特征与上皮-间质转化（EMT）和炎症反应密切相关，这可能意味着AGCT-2具有更高的侵袭性和对治疗的抵抗性。相比之下，AGCT-1的转录组特征则与凝血、异源代谢和细胞周期调控相关。这些结果表明，AGCT的两种亚型可能具有不同的生物学行为和治疗反应模式。

### 免疫细胞的分布与相互作用

研究进一步分析了免疫细胞在AGCT微环境中的分布情况。结果显示，CD68+的巨噬细胞是AGCT微环境中的主要免疫细胞类型，且复发性AGCT中巨噬细胞的比例显著增加。此外，CD8+ T细胞和CD45+细胞在复发性肿瘤的胶原蛋白丰富区域中也更为常见。这些发现提示，复发性AGCT的微环境可能在免疫细胞的募集和相互作用方面存在差异，进而影响肿瘤的生长和转移。

在细胞间相互作用的分析中，研究团队发现AGCT-1的肿瘤细胞更倾向于与CD8+ T细胞、M0和M2巨噬细胞、CD45+细胞、内皮细胞、COL1A1+细胞以及COL1A1+αSMA+细胞形成紧密联系。相比之下，AGCT-2的肿瘤细胞则表现出较少的细胞间相互作用，但其胶原蛋白丰富区域中免疫细胞的分布更为密集。这种差异可能与两种亚型在胶原蛋白含量和细胞密度上的不同有关，也可能与免疫细胞的功能差异相关。

### 肿瘤细胞与胶原蛋白的相互作用

研究团队还发现，FOXL2+COL1A1+细胞在胶原蛋白丰富的区域中表达较高水平的孕酮受体（PR），这表明这些细胞可能在调控激素信号和胶原蛋白动态方面具有重要作用。这种细胞-胶原蛋白的相互作用可能影响肿瘤对激素治疗的反应。在乳腺癌中，ER和PR的表达已被证明与肿瘤微环境中的胶原蛋白重塑有关，而在子宫内膜癌中，胶原蛋白丰富的区域中PR的表达可能影响肿瘤对激素治疗的敏感性。因此，AGCT-2中的PR表达可能意味着其对激素治疗的响应更差，而AGCT-1则可能具有更高的激素治疗敏感性。

### 研究的临床意义

研究结果为AGCT的个性化治疗提供了新的视角。首先，通过定义两种不同的亚型，可以更精确地识别AGCT的异质性，从而为治疗策略提供依据。其次，发现FOXL2+COL1A1+细胞可能在肿瘤的进展和治疗反应中起关键作用，这为靶向这些细胞的治疗提供了新的思路。此外，研究团队指出，AGCT的两种亚型在胶原蛋白含量和细胞密度上存在显著差异，这可能影响肿瘤的侵袭性和治疗反应。因此，基于肿瘤微环境的分型可能比传统的基于组织学或分子标志物的分类更具临床价值。

### 技术与方法的创新性

本研究的一个重要创新点在于使用了IMC技术，这是一种高通量、高分辨率的单细胞分析方法。与传统的组织学染色和批量RNA测序（RNA-seq）相比，IMC能够提供更详细的细胞分布信息和空间结构分析。通过IMC，研究团队不仅能够识别肿瘤细胞和免疫细胞，还能分析它们在肿瘤微环境中的相互作用。这种技术的应用使得AGCT的异质性得以更全面地揭示，并为未来的研究提供了新的工具。

### 未来的研究方向

尽管本研究提供了重要的发现，但仍然存在一些局限性。首先，研究主要基于区域感兴趣（ROI）分析，而非整个肿瘤组织切片，这可能影响对肿瘤微环境的全面理解。其次，由于AGCT的罕见性，研究样本数量有限，且部分样本的配对性不足，这限制了对肿瘤演变过程的深入分析。此外，研究未充分探讨治疗史对肿瘤微环境的影响，这也是未来研究需要关注的方面。

未来的研究可以进一步探索以下问题：1）通过更大规模的样本分析，验证AGCT-1和AGCT-2的临床意义，包括它们与预后和治疗反应的关系；2）研究FOXL2+COL1A1+细胞在肿瘤进展和治疗抵抗中的具体作用机制；3）探讨胶原蛋白在肿瘤微环境中的动态变化，以及其对肿瘤行为的影响；4）结合3D空间成像技术，更全面地分析肿瘤细胞的形态和空间分布。

### 结论

综上所述，这项研究首次揭示了AGCT肿瘤微环境的异质性，并定义了两种不同的亚型。这些发现不仅有助于理解AGCT的生物学特性，还为未来的个性化治疗策略提供了理论基础。通过更精确的肿瘤微环境分型，研究团队希望为AGCT的临床管理提供新的思路，推动基于影像的亚型识别在精准医学中的应用。