FOXL2+COL1A1? 和 FOXL2+COL1A1+ AGCT 细胞的全面免疫表型分析... 开放获取

《Cancer Research Communications》：Comprehensive immunophenotyping of FOXL2+COL1A1? and FOXL2+COL1A1+ AGCT reg... Open Access

成人型颗粒细胞瘤（AGCT）肿瘤微环境（TME）存在两种亚型：AGCT-1和AGCT-2。通过成像质谱细胞术（IMC）分析发现，AGCT-2亚型中FOXL2+肿瘤细胞嵌入COL1A1+胶原丰富区域，且PR表达更高，而AGCT-1亚型胶原比例较低。两类亚型在转录组、细胞互作和免疫特征（如巨噬细胞、T细胞比例）及激素受体表达上显著不同，提示基于TME亚型的个体化治疗可能提升疗效。研究首次系统揭示AGCT TME空间异质性及其与临床预后的关联，为靶向治疗提供新思路。

　　这项研究聚焦于成人型颗粒细胞瘤（AGCT）这一罕见的卵巢肿瘤，旨在深入解析其肿瘤微环境（TME）的空间结构与细胞间相互作用，从而揭示其疾病进展机制，并为个性化治疗提供新的视角。通过使用34个标记物的高通量图像质谱技术（IMC），研究人员分析了来自24名患者的130个区域，共计超过90万个单细胞，揭示了AGCT微环境中的显著异质性。这些发现不仅强调了巨噬细胞、Foxl2阳性细胞亚群以及细胞外基质（ECM）在AGCT进展中的关键作用，还为AGCT的亚型分类提供了依据，并指出了其可能的治疗靶点。

研究首先确认了AGCT的“冷”免疫表型，即肿瘤微环境中免疫细胞的密度较低，且缺乏有效的免疫反应。这表明，AGCT可能对免疫疗法不敏感，从而限制了治疗选择。此外，研究发现复发性AGCT中巨噬细胞的丰度高于原发性肿瘤，这可能与肿瘤微环境的动态变化有关。复发性肿瘤通常表现出更复杂的结构，这可能影响其对治疗的反应。

在肿瘤结构方面，研究者观察到AGCT样本之间存在显著的异质性，包括FOXL2阳性细胞在富含胶原蛋白的区域中的分布差异。FOXL2是一种在颗粒细胞瘤中高度表达的标志物，其阳性细胞被进一步分为FOXL2+COL1A1+和FOXL2+COL1A1?两种类型。FOXL2+COL1A1+细胞的高比例可能与肿瘤的侵袭性和复发相关。这些细胞的分布不仅影响肿瘤细胞的形态，还可能影响其与周围细胞的相互作用，从而改变肿瘤的生物学行为。

基于这些发现，研究者将AGCT分为两种亚型：AGCT-1和AGCT-2。AGCT-1的特征是FOXL2+COL1A1+细胞比例较低，而AGCT-2则表现出较高比例的这类细胞。两种亚型在基因表达谱、细胞密度以及细胞与胶原蛋白的相互作用方面存在显著差异。特别是，AGCT-2的胶原蛋白比例较高，而其在肿瘤细胞中的表达模式也与AGCT-1不同。这种亚型的划分不仅基于细胞组成，还结合了细胞的空间分布特征，为AGCT的分子分型提供了新的视角。

研究还发现，AGCT-1和AGCT-2在激素受体表达方面存在差异。例如，AGCT-2中的progesterone receptor（PR）表达水平显著高于AGCT-1，而estrogen receptor α（ERα）的表达则在两种亚型中未见显著差异。这些发现提示，不同亚型的AGCT可能对激素治疗的响应存在差异，从而影响治疗策略的选择。特别是，FOXL2+COL1A1+细胞在胶原蛋白丰富的区域中表现出较高的PR表达，这可能表明这类细胞在调节激素信号通路中扮演重要角色。

此外，研究者还分析了AGCT微环境中的免疫细胞组成。他们发现，复发性AGCT中CD68+巨噬细胞的丰度显著高于原发性肿瘤，尤其是在胶原蛋白丰富的区域中。这可能与肿瘤的侵袭性增强有关，因为巨噬细胞在肿瘤进展和免疫逃逸中起着关键作用。相比之下，淋巴细胞在AGCT微环境中的比例较低，这进一步支持了AGCT的“冷”免疫表型。然而，研究也发现，某些免疫细胞亚型在不同区域中表现出不同的分布特征，例如CD8+ T细胞和CD4+ T细胞在胶原蛋白丰富的区域中比例较高，这可能提示免疫细胞与胶原蛋白之间的相互作用在肿瘤进展中具有重要意义。

在基因表达分析方面，研究者将IMC数据与之前发表的批量RNA测序（RNA-seq）数据进行了整合，发现AGCT-1和AGCT-2在转录组层面存在显著差异。特别是，与胶原蛋白相关的基因在AGCT-2中表现出更高的表达水平，而其他基因如与细胞周期调控、炎症反应和细胞外基质重塑相关的基因则在两种亚型中呈现不同的表达模式。这些转录组差异可能反映了AGCT-1和AGCT-2在细胞行为和疾病进展中的不同机制。

研究者还探讨了这些亚型在治疗中的潜在意义。由于AGCT的治疗选择有限，且复发性肿瘤通常难以预测，因此这些亚型的识别可能为未来的治疗策略提供新的方向。例如，针对AGCT-2的高胶原蛋白含量和高PR表达，可能可以开发以胶原蛋白和激素受体为靶点的新型治疗方案。同时，免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用可能为免疫疗法的优化提供依据。

研究的局限性也值得关注。由于样本数量有限，且大部分样本为非配对的复发性肿瘤，因此无法全面分析肿瘤微环境的演变过程。此外，使用组织切片而非完整组织样本可能影响对三维细胞结构的分析，从而限制了对细胞形态和空间分布的全面理解。研究者建议未来通过改进3D成像技术，进一步探索这些细胞在不同组织层次中的分布特征。

总的来说，这项研究通过高分辨率的空间分析，揭示了AGCT微环境的复杂性，并为理解其生物学特性提供了新的框架。研究者提出，通过区分不同的亚型，可以更精准地识别肿瘤的分子特征，从而为个性化治疗提供依据。此外，研究还强调了胶原蛋白和免疫细胞在肿瘤进展中的关键作用，为未来的临床研究和治疗开发提供了重要的线索。这些发现不仅有助于提高对AGCT的认识，也为这一罕见癌症的治疗提供了新的思路。