绘制胰腺癌的蛋白质组图谱：预后洞察与亚型分层 开放获取

《Cancer Research Communications》：Mapping the Proteomic Landscape of Pancreatic Cancer: Prognostic Insights and Subtype Stratification Open Access

提升胰腺癌预后个体化诊疗的蛋白质组学新标志物与风险评分

　　胰腺导管腺癌（PDA）是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其治疗选择有限，且缺乏可靠的生物标志物以指导治疗决策。本研究通过综合分析115例PDA患者及其匹配的正常组织样本的蛋白质组数据，识别出一组具有诊断潜力的20种蛋白质（包括LGALS1、ANXA2、LGALS3BP、CTSD、S100P、COL12A1、SFN、THBS2、CTHRC1、THBS1、SERPINB5、LAMC2、POSTN、CEACAM6、CTSE、PLEC、PKM、S100A11、TAGLN2和ALDOA），并进一步利用共识聚类分析将PDA分为四个具有不同预后意义的蛋白质组亚型。其中，预后较差的亚型表现出中性粒细胞脱颗粒、细胞外基质重塑、粘附、上皮-间质转化（EMT）以及PI3K-Akt-mTOR相关通路的上调，这提示了基底样和激活的间质特征在这些亚型中的主导作用。此外，在同源重组缺陷（HRD）或COSMIC突变特征3的肿瘤中，一些免疫相关蛋白被富集，这为个体化治疗策略提供了新的方向。

研究还开发并验证了一个基于18种蛋白质的预后风险评分系统，该评分通过多变量Cox回归分析和LASSO正则化方法建立，并在独立的CPTAC蛋白质组数据集中进行了验证。该风险评分在总体生存期和复发率方面显示出独立的预后意义，且不受现有临床变量的影响，因此可能成为提高生存预测准确性和指导个体化治疗的重要工具。这一发现为胰腺癌的精准医学提供了新的视角，同时也突显了蛋白质组学在癌症治疗中的巨大潜力。

研究结果显示，PDA的蛋白质组学特征与肿瘤微环境密切相关。PDA具有高密度的间质，包括癌相关成纤维细胞和细胞外基质（ECM）相关蛋白（如TGFβ、层粘连蛋白、纤连蛋白、S100蛋白、 annexins和胶原蛋白I、III、IV、V、VI和XV型），这使得其对免疫治疗的反应有限。此外，尽管PDA中KRAS突变的高发生率（超过90%的病例），但针对KRAS及其下游通路（如RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT）的靶向治疗至今未能取得显著成效。然而，针对KRAS的某些亚型突变（如KRAS G12C）、BRCA1/2、NTRK和BRAF突变以及错配修复缺陷（dMMR）的靶向治疗显示出一定的潜力，但这些突变在PDA患者中的发生率较低，因此适用范围有限。

通过整合PDA的蛋白质组数据与SANGER细胞系的药物反应数据，研究人员识别出一些可能的治疗靶点。例如，针对EGFR和ERBB2通路的药物如afatinib或PF-06747775，以及针对BRAF通路的药物如dabrafenib或PLX-4720，均与PDA的某些蛋白质（如CTSD和LGALS3BP）相关。此外，通过分析PDA的蛋白质组特征，研究人员还发现了一些与治疗反应相关的潜在靶点，如SLC2A1，其在多个药物（如AZD5582、SB590885、TGX221和TL-2-105）中被识别为可能的靶点。

在研究过程中，研究人员还发现，PDA的预后风险评分与患者的临床特征之间存在一定的独立性。通过将风险评分作为协变量纳入多变量Cox回归模型，其对总体生存期的预测能力显著增强，从0.66提升至0.85。这表明该评分能够为临床决策提供额外的信息，有助于更精准地评估患者的预后。此外，风险评分在CPTAC数据集中的验证进一步证明了其稳定性和可靠性，同时也强调了其在临床实践中的应用前景。

研究中还分析了PDA的蛋白质组学特征与不同分子标志物之间的关系。例如，KRAS突变与多个蛋白质（如VCAN、SFRP4、MAN1C1、KRT19、CLEC11A、POSTN、PREX1、GJA1、FN1和CEACAM7）的上调相关，而HRD阳性肿瘤则表现出与免疫相关通路（如中性粒细胞脱颗粒、补体系统、免疫反应、炎症反应和中性粒细胞胞外陷阱形成）以及细胞-细胞粘附的富集。此外，COSMIC突变特征3（主要与BRCA1和BRCA2突变相关）也与免疫相关通路的富集相关，这可能为免疫治疗提供新的策略。

本研究还识别了多个S100家族蛋白（如S100P、S100A4、S100A6、S100A10和S100A11）在PDA中的上调，这些蛋白与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。同样，KRT家族蛋白（如KRT6A、KRT7、KRT17、KRT19、KRT72和KRT85）的上调也与PDA的不良预后相关。这些发现不仅揭示了PDA的分子机制，还为开发新的生物标志物和治疗靶点提供了依据。

尽管本研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。例如，验证队列中高风险组与低风险组的生存差异相较于发现队列较小，这可能与使用不同的蛋白质组学技术进行蛋白质定量有关。此外，某些亚型（如HRD阳性、KRAS G12C突变和不同COSMIC突变特征）的样本量较小，限制了结果的统计效力。还有部分蛋白质在风险评分中的预后方向与HPA数据库中的基因和转录组数据不一致，这可能是因为HPA数据主要基于基因和转录组表达，而蛋白质组数据的表达水平可能有所不同。

本研究的优势在于其使用了匹配的正常组织样本，从而能够识别出与PDA相关的最显著的差异表达蛋白（DAP）和通路。此外，通过整合SANGER细胞系的药物反应数据，研究人员能够识别出多个潜在的治疗靶点。这不仅有助于理解PDA的生物学特性，还为开发新的治疗策略提供了依据。研究还发现了多个具有不同预后意义的蛋白质组学亚型，这可能为临床治疗的个体化提供新的思路。

综上所述，本研究通过蛋白质组学分析，不仅揭示了PDA的分子机制，还开发出了一种新的预后风险评分系统，为胰腺癌的精准医学提供了重要的基础。这些发现可能在未来的临床实践中发挥重要作用，帮助医生更准确地评估患者的预后，并制定更有效的治疗策略。然而，进一步的临床验证仍然是必要的，以确保这些生物标志物和风险评分的实用性和可靠性。