慢性尼古丁暴露对青春期社交应激小鼠行为及脑内Na+/K+-ATPase α2 mRNA表达的剂量依赖性调控

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Effects of chronic nicotine administration on behavioral parameters and Na?/K?-ATPase mRNA expression in the brains of male Swiss Albino mice exposed to chronic stress during adolescence

为解决青春期应激与尼古丁成瘾交互作用机制不明的问题，研究人员开展了一项主题为“慢性尼古丁给药对青春期社交应激雄性小鼠行为参数及脑内Na+/K+-ATPase mRNA表达影响”的研究。通过行为学测试（开放场地、高架十字迷宫、Y迷宫、强迫游泳）和qRT-PCR技术，发现低剂量尼古丁（0.1 mg/kg）可缓解应激诱导的焦虑和抑郁样行为，并调控纹状体Na+/K+-ATPase α2 mRNA表达，提示该分子可能成为应激相关精神障碍与尼古丁依赖的新靶点。

　　

青春期是大脑发育的关键时期，青少年易受应激事件影响，进而增加精神疾病和物质滥用风险。烟草中的尼古丁作为常见成瘾物质，与焦虑、抑郁等心理问题密切相关，但其与青春期应激交互作用的神经机制尚不明确。Na⁺/K⁺-ATPase（钠钾泵）是维持神经元电化学梯度的重要蛋白，其α2亚型在记忆形成和应激反应中发挥关键作用，然而其在社交应激与尼古丁依赖中的角色仍未揭示。为此，NourAllah Ahmed等人通过动物模型结合分子生物学技术，系统探究了慢性尼古丁暴露对社交应激小鼠行为及脑内钠钾泵表达的影响，成果发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》。

研究团队采用感官接触模型（SCM）模拟青春期小鼠的慢性社交应激，通过12天连续社交对抗将小鼠分为攻击组、挫败组和对照组，随后分别给予生理盐水、0.1 mg/kg或1 mg/kg尼古丁腹腔注射14天。行为学评估包括开放场地实验（ locomotor activity）、高架十字迷宫（ anxiety-like behavior）、Y迷宫（ spatial memory）和强迫游泳测试（ depressive-like behavior）。基因表达分析通过qRT-PCR检测纹状体中Na⁺/K⁺-ATPase α2和α3亚型mRNA水平。

开放场地测试结果

社交应激显著增加攻击组小鼠的运动距离，而两种剂量尼古丁均能抑制该行为（图1C）。对照组和挫败组未见显著变化，表明尼古丁对运动活性的影响具有应激状态特异性。

高架十字迷宫测试结果

攻击组和挫败组小鼠在开放臂停留时间显著缩短，提示焦虑样行为增强。0.1 mg/kg尼古丁可显著缓解该行为（图3C、D），而高剂量尼古丁在对照组中呈现非显著抗焦虑趋势。

Y迷宫测试结果

各组小鼠自发交替率无显著差异，表明社交应激和尼古丁均未影响空间工作记忆（图2）。

强迫游泳测试结果

社交应激诱导攻击组和挫败组小鼠不动时间延长，表现为抑郁样行为。0.1 mg/kg尼古丁在挫败组中发挥抗抑郁作用，而1 mg/kg尼古丁反而加重抑郁表型（图4D）。对照组中尼古丁单独给药亦增加不动时间。

Na⁺/K⁺-ATPase mRNA表达分析

社交应激显著上调纹状体Na⁺/K⁺-ATPase α2 mRNA表达（图5A），而α3亚型无变化。尼古丁在对照组中进一步升高α2表达（图5C），在挫败组中呈现剂量依赖性调控：低剂量降低表达，高剂量升高表达（图5E）。α2表达变化与行为学结果高度一致，提示其可能介导尼古丁对抗应激负面效应的作用。

本研究首次揭示慢性尼古丁通过剂量依赖性方式调控社交应激小鼠的情绪行为与纹状体Na⁺/K⁺-ATPase α2表达。低剂量尼古丁（0.1 mg/kg）可能通过抑制α2过度表达缓解焦虑和抑郁样行为，而高剂量（1 mg/kg）的作用相反。该发现不仅深化了对尼古丁与应激交互机制的理解，还为Na⁺/K⁺-ATPase α2作为精神疾病治疗靶点提供了实验依据。未来研究需进一步探索其下游信号通路及性别特异性差异，以推动针对应激相关障碍与尼古丁依赖的精准干预策略。