通过计算机模拟的ADMET（吸收、分布、代谢和排泄）分析方法，研究Monodora属植物化学物质在药物发现方面的潜力

《Scientific African》：An investigation of the drug discovery potential of phytochemicals from Monodora species through in silico ADMET profiling

本研究鉴定了Monodora属7种植物中的132种次生代谢产物，通过ADMET分析发现其药物代谢和毒性性质优于现有SARS-CoV-2相关天然产物数据集，为药物发现提供了新资源。

　　这项研究围绕非洲传统草药植物属Monodora展开，旨在探索其植物化学成分在药物发现中的潜力。Monodora是一种在非洲热带森林中广泛分布的植物属，由十六种已知物种组成，这些植物在传统医学中具有重要的应用价值。然而，尽管Monodora植物在传统医学中被长期使用，其化学成分在现代药物研发中的潜力尚未得到充分评估。本文通过系统分析Monodora植物中的多种化合物，并将其与已知对SARS-CoV-2病毒及其靶标蛋白具有活性的天然产物进行比较，展示了Monodora化合物在药物样性（drug-likeness）和药物代谢与药代动力学（DMPK）特性方面具有显著优势。这项研究不仅为药物发现提供了新的视角，还强调了利用非洲自然资源进行创新药物开发的重要性。

Monodora植物的化合物涵盖了多种生物活性类别，如抗炎、抗癌、抗氧化、抗高血压、降胆固醇、抗痉挛、抗溃疡、肝保护、抗菌、抗真菌等。研究团队从七种Monodora植物中鉴定了132种化合物，并利用三种计算工具（SwissADME、QikProp和pkCSM）对其DMPK特性进行了计算和分析。结果显示，这些化合物在多个关键参数上优于已知的SARS-CoV-2相关天然产物，包括药物吸收、分布和毒性等。此外，研究还揭示了Monodora化合物在化学空间分布上的特点，以及其在药物代谢和药代动力学方面的表现，为后续的分子对接、靶标识别和结构-活性关系研究提供了重要的数据支持。

从研究的角度来看，药物发现过程通常非常复杂且耗时，需要大量的实验验证和资源投入。因此，早期引入DMPK特性评估，可以帮助筛选出具有较高开发潜力的化合物，从而减少研发过程中的失败率。在本研究中，通过计算和比较Monodora化合物的DMPK特性，团队发现这些化合物在多个方面表现优异。例如，在分子量（MolWt）方面，Monodora化合物中97.5%的分子量在500 Da以下，而SARS-CoV-2相关化合物仅有52.7%符合这一标准。这表明Monodora化合物在符合药物筛选标准方面具有更大的优势。

氢键供体（HBD）和受体（HBA）的数量是评估药物渗透性的重要指标。HBD和HBA的数值较高可能意味着化合物在穿透细胞膜时面临更多阻力，从而影响其生物利用度。研究显示，Monodora化合物在HBA和HBD的分布上表现出更高的合规性，98.3%的Monodora化合物和51.9%的SARS-CoV-2相关化合物符合log P < 5的标准。这一趋势表明，Monodora化合物在渗透性和溶解性方面更具优势。

旋转键的数量（#RotB）对化合物的柔韧性和与生物靶标相互作用的能力有重要影响。一般来说，旋转键较多的化合物在体内吸收和分布过程中可能表现出较低的渗透性。研究结果显示，87.1%的Monodora化合物和92.7%的SARS-CoV-2相关化合物在推荐的#RotB范围内，这表明它们在柔韧性方面较为适中，有利于药物在体内的吸收和分布。

药物的脂溶性（log P）是影响其生物利用度和渗透性的关键参数。log P值在-2到5之间的化合物被认为具有良好的药物样性。Monodora化合物中87.4%的log P值落在这一范围内，而SARS-CoV-2相关化合物仅有72.9%符合这一标准。这表明Monodora化合物在脂溶性方面更接近已知药物的特性，可能更容易被人体吸收并发挥药效。

此外，研究还关注了Monodora化合物在血脑屏障（BBB）穿透性和中枢神经系统（CNS）活性方面的表现。BBB是保护大脑的重要屏障，能够阻止许多药物进入中枢神经系统。研究发现，89%的Monodora化合物和51%的SARS-CoV-2相关化合物能够穿透BBB，进入中枢神经系统。这说明Monodora化合物在进入大脑方面具有一定的潜力，可能对某些神经系统疾病具有治疗价值。

在药物与血浆蛋白的结合能力方面，研究团队分析了log K_hsa这一参数。log K_hsa值在-1.5到1.5之间的化合物被认为具有良好的血浆蛋白结合能力。结果显示，99%的Monodora化合物和97%的SARS-CoV-2相关化合物在这一范围内，表明它们能够有效地与血浆蛋白结合，从而提高其在体内的稳定性和药效。

在药物代谢方面，研究团队评估了Monodora化合物对多种细胞色素P450（CYP）同工酶的抑制潜力，尤其是CYP3A4和CYP2D6。CYP3A4是人体中最主要的药物代谢酶之一，能够代谢大约一半的上市药物。研究发现，仅有9%的Monodora化合物被预测为CYP3A4抑制剂，而SARS-CoV-2相关化合物中这一比例为57%。这表明Monodora化合物在代谢过程中可能较少引起药物相互作用，从而降低其在临床应用中的潜在风险。

在药物排泄方面，研究团队分析了总清除率（Cl_Tot）、半衰期（half-life）和有机阳离子转运体2（OrCT2）底物倾向等参数。结果显示，89%的Monodora化合物和93%的SARS-CoV-2相关化合物在清除率方面表现良好，能够在1到大于100 ml/min/kg的范围内被有效清除。此外，Monodora化合物的半衰期较短，约78%的化合物半衰期小于3小时，而SARS-CoV-2相关化合物中这一比例为85%。这表明Monodora化合物可能具有较快的代谢和排泄速度，从而减少药物在体内的积累和潜在的副作用。

在毒性评估方面，研究团队分析了多种毒性相关参数，包括Ames致突变性测试、肝损伤风险、最大耐受剂量（MTD）、大鼠急性毒性、慢性口服毒性、致癌性以及hERG通道阻断等。结果显示，Monodora化合物在这些毒性参数上的表现优于SARS-CoV-2相关化合物。例如，在Ames致突变性测试中，84%的Monodora化合物被预测为安全，而SARS-CoV-2相关化合物的安全性仅为77%。此外，Monodora化合物在肝损伤风险方面也表现出较低的水平，仅有不到20%的化合物存在风险，而SARS-CoV-2相关化合物的风险比例为40%。这表明Monodora化合物在毒性方面具有更好的安全性。

本研究的一个重要贡献在于构建了一个包含132种化合物的Monodora植物化学成分数据库，并将其与SARS-CoV-2相关化合物进行了比较。该数据库不仅涵盖了多种化合物类别，如生物碱、萜类、香豆素等，还提供了详细的文献信息和计算的DMPK参数。这种全面的数据资源为后续的药物筛选、分子对接和靶标识别研究提供了重要支持，有助于推动基于非洲植物资源的药物发现进程。

此外，研究还强调了Monodora植物在非洲传统医学中的重要地位，以及其在现代药物研发中的潜在价值。通过系统评估Monodora化合物的药物样性和DMPK特性，研究团队揭示了这些化合物在多个方面优于已知的SARS-CoV-2相关天然产物，为未来的药物开发提供了新的思路和方向。研究还指出，尽管某些计算机模型在预测DMPK参数方面存在局限，但通过使用三种不同的工具进行交叉验证，能够提高预测的准确性和可靠性。

最后，研究团队指出，Monodora化合物在药物吸收、分布和毒性方面表现出色，这使得它们成为具有潜力的药物候选物。通过进一步的体外实验和临床研究，可以验证这些化合物在对抗SARS-CoV-2及其靶标蛋白方面的实际效果。同时，该研究也体现了非洲自然资源在药物发现中的重要性，以及通过科学手段挖掘这些资源的潜力对于推动全球健康解决方案的意义。研究团队希望该数据库能够为相关领域的科学家提供有价值的参考，促进更多基于Monodora植物的药物研发工作。