PI3Kα抑制剂和降解剂inavolisib可以利用FGFR2来增强PIK3CA突变实体瘤患者以及临床前模型中的治疗反应 开放获取

《Clinical Cancer Research》：PI3Kα inhibitor and degrader inavolisib can co-opt FGFR2 to enhance responses in patients with PIK3CA-mutated solid tumors and in preclinical models Open Access

PIK3CA突变通过inavolisib抑制促进p110α降解，在HR+乳腺癌中显示26%客观缓解率，FGFR2突变与临床获益显著相关。研究证实FGFR2-HER3-RAS-p85β信号通路增强药物敏感性，联合FGFR2抑制剂可产生协同效应并延缓耐药。摘要：

　　

摘要

背景：PIK3CA突变常驱动实体瘤的发展，尤其是激素受体阳性（HR+）乳腺癌。Inavolisib是一种ATP竞争性p110α抑制剂，能够促进突变型p110α的降解。PI3K抑制剂通常表现出中等的单药疗效，并存在一定的安全性问题。方法：一项首次人体试验（NCT03006172）评估了Inavolisib在PIK3CA突变实体瘤患者中的口服疗效，以确定最大耐受剂量（MTD）和安全性。相关分析包括检测循环肿瘤DNA（ctDNA）。细胞系和异种移植模型的临床前研究阐明了FGFR2的作用机制。结果：最大耐受剂量为每日9毫克，安全性表现良好（如高血糖、腹泻等副作用可控）。Inavolisib表现出线性药代动力学特征、稳定的药效调节作用，并对HR+ PIK3CA突变乳腺癌具有抗肿瘤活性（客观缓解率为26%，临床获益率为45%）。ctDNA中的FGFR2热点突变与临床获益显著相关。临床前研究发现，致癌性FGFR2信号通路通过激活HER3、RAS和p85β增强Inavolisib的敏感性，从而促进突变型p110α的降解，其效果优于非降解型抑制剂。与FGFR2抑制剂联合使用可产生协同效应并延缓耐药性的产生。结论：这些发现揭示了FGFR2与p110α之间的新型协同作用，提升了Inavolisib的疗效。数据支持将精准肿瘤学从基于单一生物标志物的方法发展为利用多种共存基因改变的复杂算法，特别是表明将Inavolisib与FGFR2抑制剂联合使用可能为PIK3CA/FGFR2突变肿瘤带来更强的、更持久的疗效。