药物基因组学合成致死筛选揭示了NF1相关肿瘤的隐藏脆弱性及新的治疗途径 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Pharmacogenomic Synthetic Lethal Screens Reveal Hidden Vulnerabilities and New Therapeutic Approaches for Treatment of NF1-Associated Tumors Open Access

NF1综合征因NF1基因杂合失活导致周围神经良性肿瘤（神经纤维瘤），部分进展为MPNST。本研究通过建立NF1+/+和NF1-/-同源人源Schwann细胞系的高通量药物筛选平台，发现23种具有选择性抑制的化合物。其中4种临床相关药物在转基因小鼠模型和人类MPNST异种移植瘤中显示单药疗效，并与MEK抑制剂selumetinib产生协同作用。该平台为NF1相关肿瘤治疗提供新靶点。

　　

摘要

神经纤维瘤病I型（NF1）是一种常见的癌症易感综合征，由肿瘤抑制基因NF1的杂合子功能丧失突变引起。患有NF1的人会在周围神经系统发展出良性肿瘤（神经纤维瘤），这些肿瘤起源于施万细胞（Schwann cells, SC）谱系，在体细胞中失去野生型NF1等位基因后形成。其中一些肿瘤会进一步发展为恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST）。目前只有1种获得FDA批准的靶向疗法用于治疗症状性丛状神经纤维瘤，而尚无针对MPNST的获批疗法。NF1综合征的遗传学特性使得相关肿瘤成为利用合成药物敏感性方法发现治疗靶点的理想对象。我们建立了一种药物发现流程，利用同基因型的NF1+和NF1-永生化人类施万细胞来识别针对NF1相关肿瘤的治疗药物。通过大规模高通量筛选，我们找到了23种能够选择性杀死NF1-缺陷细胞的化合物。这些化合物根据作用机制被分为不同的类别。其中4种具有临床应用前景的药物在基因工程改造的高级别PNST小鼠模型和人类MPNST异种移植模型中进行了体内测试。所有测试的药物在单独使用时均显示出疗效，并且与MEK抑制剂selumetinib联合使用时表现出显著的协同作用。这一高通量筛选平台为NF1相关肿瘤的治疗提供了新的治疗相关化合物，未来还可以用于快速评估新的化合物及其组合。