SAR444200的鉴定与非临床特性研究：这是一种新型的抗GPC3纳米体T细胞结合剂，用于治疗GPC3阳性的实体瘤 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Identification and Nonclinical Characterization of SAR444200, a Novel Anti-GPC3 NANOBODY T-cell Engager, for the Treatment of GPC3+ Solid Tumors Open Access

T细胞共激动剂SAR444200基于NANOBODY技术靶向TCRαβ和GPC3，在体外诱导高效肿瘤杀伤并展现体内显著抑瘤活性，耐受剂量范围达8 mg/kg，为克服传统TCE局限提供新方案。

　　

摘要

T细胞激活剂（TCE）免疫疗法在多种癌症中表现出显著的临床活性，通过诱导T细胞与肿瘤细胞的共同作用，实现T细胞激活和依赖于T细胞的细胞毒性（TDCC）来对抗肿瘤细胞。当前一代的TCE主要包含基于抗体的结合域，这些结合域针对T细胞抗原受体（TCR）上的分化簇3e分子以及肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原。然而，这种方法的局限性包括细胞因子释放综合征和治疗窗口有限。在这项研究中，我们报告了SAR444200的开发和临床前评估，这是首个基于NANOBODY的TCE候选药物，它可以同时结合TCRαβ和GPC3，从而激活T细胞并诱导针对GPC3⁺肿瘤细胞的TDCC。SAR444200与TCRαβ和GPC3的结合亲和力分别为纳摩尔到皮摩尔级别，并在体外实验中对多种GPC3表达水平不同的肿瘤细胞系表现出皮摩尔级别的TDCC效果。在免疫缺陷小鼠中使用人类癌细胞系衍生的异种移植瘤（HuH-7和HepG2）进行的体内分析显示，从0.7 mg/kg的剂量开始即可实现肿瘤完全消退。在探索性非人灵长类动物研究中，SAR444200的静脉注射耐受性良好，剂量范围为8 mg/kg，并且清除率和最大浓度与剂量成正比。SAR444200在多种GPC3⁺肿瘤模型中的高效和有效活性以及极宽的耐受剂量范围使其值得进一步开发。此外，使用抗TCRαβ结构域开发的基于NANOBODY的TCE可能在TCE的开发中具有特定优势。

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