靶向AEBP1以抑制癌相关成纤维细胞的促肿瘤活性并提高抗PD-1治疗的效果 现已上市可供购买

肿瘤相关成纤维细胞（CAF）通过调控胶原重塑和免疫微环境促进肿瘤进展。研究显示AEBP1在CAF中具有双重功能：外源型调控胶原重构，内源型影响细胞信号。基因编辑敲除AEBP1显著抑制CAF增殖、胶原收缩活性及介导的肿瘤细胞增殖，同时增强PD-1抑制剂诱导的效应T细胞功能，有效克服免疫治疗耐药。

　　

摘要

癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境（TME）的关键组成部分，它们通过直接与肿瘤相互作用或间接影响肿瘤浸润的免疫细胞来促进肿瘤进展，从而形成免疫抑制性的肿瘤微环境。高基质特征与治疗效果降低和对免疫检查点阻断的耐药性有关。脂肪细胞增强子结合蛋白1（AEBP1）主要在肌成纤维细胞中表达，在产生细胞外基质的CAF中其表达进一步增加。AEBP1有两种异构体：细胞外异构体与胶原蛋白结合并促进胶原蛋白重塑，而细胞内异构体则调节转录和信号传导。我们在原代人CAF中观察到了这两种异构体的表达。我们的数据表明，通过基因编辑同时敲除两种AEBP1异构体可以减少CAF的增殖、胶原蛋白凝胶的收缩性以及CAF介导的肿瘤细胞增殖体外。AEBP1敲除的小鼠成纤维细胞在体外实验和体内共植入小鼠模型中的活性均降低。RNA测序显示，AEBP1敲除会下调小鼠成纤维细胞和人CAF中与胶原蛋白生物合成和细胞外基质组织相关的通路。重要的是，成纤维细胞中AEBP1的缺失导致肿瘤细胞表型发生显著变化，包括体内肿瘤细胞表现出上皮-间充质转化特征的显著减少。此外，CAF中AEBP1的敲除增强了抗PD-1诱导的效应T细胞功能以及抗PD-1治疗的疗效。我们的研究结果表明，AEBP1在调节肿瘤微环境中CAF的功能中起着关键作用。靶向AEBP1可能是一种有前景的策略，用于抑制CAF的促肿瘤活性并克服对PD-1免疫治疗的耐药性。