能够与巨噬细胞结合的IgG4抗体可引发针对整合素αvβ3+癌细胞的细胞毒性 现已可供购买

《Molecular Cancer Therapeutics》：Macrophage-Engaging IgG4 Antibody Triggers Cytotoxicity against Integrin αvβ3+ Cancers Available to Purchase

抗αvβ3 IgG4抗体通过激活肿瘤相关巨噬细胞增强抗肿瘤活性，机制涉及诱导一氧化氮合酶表达。

　　

摘要

整合素αvβ3在大多数正常细胞中不存在，但在上皮癌中既作为肿瘤干性的标志物，也是导致药物耐药性的因素，因此成为了一个有吸引力的治疗靶点。人源化IgG1抗αvβ3抗体etaracizumab最初是为利用NK细胞对αvβ3阳性肿瘤的细胞毒性而开发的。然而，尽管其安全性良好且临床效果显著，但其影响力仍不足以推动进一步的发展。我们之前发现，αvβ3阳性上皮肿瘤具有富集肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的微环境，同时NK细胞浸润较少，这可能限制了etaracizumab的疗效。在本研究中，我们假设通过重新设计抗αvβ3抗体以激活TAM介导的细胞毒性，可以增强其抗肿瘤活性。我们开发了一种完全人源化的IgG4变体anti-αvβ3 G4，它对整合素αvβ3的亲和力与etaracizumab相同，但经过优化后能够激活巨噬细胞上选择性表达的免疫效应细胞激活受体CD64。在肺癌患者的器官型培养物和小鼠肺癌异种移植模型中，anti-αvβ3 G4表现出比其IgG1版本更强的抗肿瘤活性。其机制在于通过激活TAM中的CD64受体，从而显著上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，而iNOS是免疫效应细胞介导的细胞毒性的关键酶。我们的研究揭示了一种利用TAM进行抗体介导的癌症治疗的强大策略，针对高度侵袭性、具有药物耐药性的αvβ3阳性肿瘤，并表明这种Fc结构改造方法可能广泛适用于其他富含TAM的肿瘤微环境中的靶点。