环素依赖性激酶抑制剂Ribociclib与来曲唑联合使用对抗患者来源的胶质母细胞瘤细胞的临床前疗效评估

ltz与ribociclib联合治疗胶质母细胞瘤显示协同抗肿瘤效果，通过诱导DNA损伤、细胞周期阻滞和凋亡增强。药代动力学分析表明ribociclib可穿透血脑屏障（Kpu,u,brain约10%）。摘要：ltz联合第三代cdk4/6抑制剂ribociclib通过增强DNA损伤和凋亡发挥协同抗胶质母细胞瘤作用，且ltz促进ribociclib的细胞周期阻滞效应。

　　

摘要

正在进行的研究表明，用于治疗乳腺癌的药物来曲唑（LTZ）有可能被重新用于治疗胶质母细胞瘤（GBM）。在一项针对复发性GBM患者的0/I期试验中，我们观察到LTZ能够渗透到GBM组织中，并引发调控细胞周期的基因表达发生剂量依赖性的变化（例如，周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂2A/2B、CDK4）。基于这些观察结果，我们推测CDK4/6抑制剂与LTZ联合使用可能会产生协同的抗GBM效果。因此，我们评估了LTZ与第三代CDK4/6抑制剂瑞波西利（ribociclib）联合使用的抗肿瘤效果，以及瑞波西利的脑内药代动力学特性。通过细胞活力测定和神经球生长实验（使用患者来源的GBM细胞系），我们发现这两种化合物单独使用时均具有细胞毒性，而联合使用时则表现出显著的协同作用。随后，我们进一步研究了这两种化合物单独使用及联合使用时对DNA的损伤作用（γH2AX诱导）、细胞周期停滞以及细胞凋亡的诱导（Annexin V-FITC/碘化丙啶法）。结果发现，LTZ能够增强瑞波西利诱导的DNA损伤和细胞周期停滞，从而促进细胞凋亡。通过对Sprague-Dawley大鼠进行系统性及脑内药代动力学分析（通过连续采集血液和脑外液样本），发现瑞波西利的脑屏障穿透能力较强，其分配系数（K_pu,u,brain）约为10%。总体而言，我们的研究表明，在大脑中可达到相应药物浓度的条件下，瑞波西利与LTZ联合使用很可能会对GBM产生强烈的协同治疗效果。