钛纳米颗粒通过抑制Nrf2-HO-1通路诱发铁蛋白自噬介导的骨细胞铁死亡

《Toxicology》：Titanium nanoparticles provoke ferritinophagy-mediated ferroptosis via inhibition of the Nrf2-HO-1 signaling pathway in osteocytes

本文揭示了钛(Ti)纳米颗粒通过抑制核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)信号通路，激活铁蛋白自噬(ferritinophagy)介导的铁死亡(ferroptosis)导致骨细胞死亡的新机制。研究发现铁死亡抑制剂Fer-1和Nrf2激活剂萝卜硫素(SFN)可逆转此过程，为防治假体周围骨溶解提供了新靶点。

　　

Highlight

Ti nanoparticles implantation induced pro-inflammatory osteolysis and caused cell death of calvaria osteocytes death in the calvaria

将两种尺寸的钛(Ti)纳米颗粒（40 nm和800 nm）植入小鼠颅骨，并进行为期两周的观察。在经Ti纳米颗粒处理的小鼠中未检测到体重减轻或行为异常（图S2A），排除了植入可能引起的全身性不良反应。值得注意的是，Ti纳米颗粒植入导致了广泛的骨溶解（图S2A），这通过颅骨重量显著减轻（图S2B）和与假手术组相比骨溶解面积增加得到证实。

Discussion

本研究有力地证明，Ti纳米颗粒可导致骨量减少并增加骨溶解面积，这与其它颗粒（TCP、PE、UHMWPE、Ti6Al4V、CoCrMo）在同一时间点诱导的骨溶解发展相一致。大量研究已全面探讨了巨噬细胞、成纤维细胞、成骨细胞和破骨细胞在磨损颗粒诱导的骨溶解中的作用。然而，骨细胞作为与植入物直接接触的最丰富的骨细胞，其在颗粒诱导的假体周围骨溶解中的具体作用仍不清楚。我们的研究首次揭示，Ti纳米颗粒在体内外均可诱导骨细胞铁死亡，其特征是铁超载、脂质过氧化积累、SLC7A11和GPX4蛋白表达下调以及GSH耗竭。重要的是，铁死亡抑制剂Fer-1显著减轻了Ti纳米颗粒诱导的骨细胞死亡和骨溶解，表明铁死亡是Ti纳米颗粒诱导骨细胞死亡的关键机制。

Conclusion

本研究阐明，Ti纳米颗粒可能通过抑制Nrf2/HO-1信号通路来增强铁蛋白自噬相关的铁死亡，最终导致骨细胞死亡。这一病理反应可被特异性Nrf2激活剂SFN所逆转，暗示Nrf2/HO-1通路介导了Ti纳米颗粒在骨细胞中诱导的铁蛋白自噬相关性铁死亡。这些发现首次提供了新的证据，表明铁蛋白自噬介导的铁死亡是Ti纳米颗粒诱导骨细胞死亡的关键机制，并提示靶向Nrf2/HO-1通路可能是预防或减轻磨损颗粒相关性破骨细胞生成和假体周围骨溶解中铁蛋白自噬介导的铁死亡的一种有前景的治疗策略。