疫苗与突破感染诱导的SARS-CoV-2特异性抗体对奥密克戎亚变种BA.2、XBB.1.5和JN.1的长期中和能力研究

《Vaccine》：Long-term neutralization capacity of vaccine and breakthrough infection induced SARS-CoV-2 specific antibodies against omicron subvariants BA.2, XBB.1.5, and JN.1

本研究针对COVID-19疫苗长期有效性及奥密克戎新亚变种免疫逃逸问题，系统分析了三至五剂疫苗和突破感染诱导的SARS-CoV-2特异性抗体动态变化。发现第五剂XBB.1.5特异性mRNA疫苗显著提升对XBB.1.5和JN.1的中和抗体水平，突破感染进一步增强交叉保护，证实更新版加强针可维持对新兴变种的高中和活性。

　　

随着新冠病毒奥密克戎变异株及其亚型的持续进化，疫苗诱导的免疫保护效果面临严峻挑战。虽然疫苗接种显著降低了重症率，但突破性感染事件频发，尤其在新出现的XBB.1.5、JN.1等具有更强免疫逃逸能力的亚变种面前，疫苗的长期防护效果亟待评估。更关键的是，反复接种疫苗是否会引发免疫应答衰竭，以及自然感染能否增强交叉保护作用，成为公共卫生策略制定的核心科学问题。

在这项发表于《Vaccine》的研究中，芬兰图尔库大学和赫尔辛基大学的研究团队开展了一项长期随访研究，对225名医护人员进行了长达24个月的血清学监测。研究人员系统收集了第三剂、第四剂和第五剂疫苗接种后多个时间点的血清样本，通过酶免疫分析法（EIA）检测刺突蛋白S1和核衣壳蛋白N特异性抗体水平，并采用微中和试验（MNT）评估血清对D614G、BA.2、XBB.1.5和JN.1等不同变异株的中和能力。

研究的关键技术方法包括：建立医护人员纵向队列（n=225）并采集系列血清样本；使用EIA法定量检测S1和N蛋白特异性IgG抗体；采用MNT法测定血清对四种SARS-CoV-2变异株的中和滴度（ID₅₀）；利用单相衰减分析计算抗体半衰期。

3.1. 研究人群特征

研究队列以女性为主（89%），年龄范围20-67岁，其中198人（88%）至少经历一次突破感染。接种五剂疫苗的参与者平均年龄较高，反映芬兰优先为高危人群接种加强针的免疫策略。

3.2. S1特异性抗体动态变化

未感染疫苗接种者的S1特异性抗体在第三剂接种后9-24个月保持稳定，所有人在24个月时仍可检测到抗体。第四剂和第五剂疫苗可将抗体水平提升至第三剂后的峰值，且衰减更慢（第四剂后半衰期344.9天 vs 第三剂后84.66天）。突破感染诱导的抗体水平显著高于单纯疫苗接种，但多次感染并未进一步升高S1抗体水平。核衣壳蛋白N特异性抗体在未感染者中基本缺失，而多次突破感染可使N抗体水平提升2.4-2.9倍。

3.3. 抗体衰减速率比较

第四剂和第五剂疫苗接种后，S1特异性抗体的衰减速率明显慢于第三剂后。在对应时间点，第四剂和第五剂诱导的抗体水平始终高于第三剂，表明多次加强接种可延长免疫保护的持续时间。

3.4. 中和抗体的长期演变

在未感染者中，第三剂接种24个月后，对XBB.1.5和JN.1的中和活性基本消失，而对D614G和BA.2仍有部分中和能力。突破感染显著提升对所有变异株的中和水平，但两名感染者在第三剂后12和24个月时仍无法中和XBB.1.5和JN.1。

3.5. 加强针提升对奥密克戎的中和能力

第四剂疫苗恢复了对D614G和BA.2的高水平中和活性，但对XBB.1.5和JN.1的中和水平较低，部分接种者甚至无法检测到中和活性。第五剂XBB.1.5特异性疫苗则显著提升了对所有变异株的中和能力，未感染者在接种3个月后仍保持可观的中和滴度。

3.6. 不同剂次中和峰值比较

第五剂疫苗诱导的中和抗体峰值显著高于第三剂和第四剂，特别是对XBB.1.5的提升达13.7倍。第四剂后中和抗体的半衰期普遍长于第三剂后，表明加强接种可延长免疫保护期。

3.7. 突破感染平衡中和差异

在接种五剂疫苗并发生突破感染的个体中，对不同变异株的中和差异几乎消失，表明疫苗与自然感染的叠加效应可产生广谱保护。

3.8. 中和抗体衰减模式

第四剂和第五剂后，针对所有变异株的中和抗体衰减速率趋于一致，而第三剂后对D614G和BA.2的衰减更快。

研究结论强调，第五剂XBB.1.5特异性疫苗可显著提升对新兴变种JN.1的中和能力，且未观察到多次接种导致的免疫应答衰竭。突破感染与疫苗接种的叠加可产生更均衡的交叉保护。值得注意的是，N抗体反应在部分感染者中缺失，提示其不能作为自然感染的可靠标志物。这些发现为制定针对新冠病毒变异的加强免疫策略提供了重要依据，支持根据流行株更新疫苗成分以维持群体免疫屏障。