sIPV、DTaP与HepA-L联合接种在18月龄儿童中的免疫原性与安全性：中国多中心随机对照非劣效性试验

《Vaccine》：Immunogenicity and safety of co-administration of sabin-strain-based inactivated poliovirus vaccine, diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine, and live attenuated hepatitis A vaccine in 18-month-old children: A multicenter randomized controlled non-inferiority trial in China

本研究针对18月龄儿童多次就诊接种疫苗增加交叉感染风险的问题，开展了sIPV（脊髓灰质炎灭活疫苗）、DTaP（百白破疫苗）与HepA-L（甲肝减毒活疫苗）联合接种的多中心随机对照试验。结果显示三苗联合接种的免疫原性非劣效于单独接种，且安全性良好，为优化我国免疫规划策略提供了重要循证依据。

　　

在儿童免疫规划领域，如何平衡疫苗覆盖率、接种时效性和医疗资源效率一直是公共卫生专家关注的焦点。根据中国最新的国家免疫规划，18月龄儿童需要接种百白破疫苗（DTaP）加强针、脊髓灰质炎灭活疫苗（sIPV）和甲肝减毒活疫苗（HepA-L）。传统上，这些疫苗需要分次接种，意味着家庭需要多次前往接种点，不仅增加了时间成本和经济负担，也可能因频繁就医而提高交叉感染的风险。

尽管疫苗联合接种在国际上已被广泛证明是一种提高接种覆盖率、减少就诊次数的有效策略，但针对sIPV、DTaP和HepA-L这三种特定疫苗同时接种的安全性和免疫效果，此前缺乏充分的科学证据。特别是基于萨宾株的脊髓灰质炎灭活疫苗（sIPV）作为我国免疫规划中的新品种，其与其他疫苗同时接种的免疫干扰和安全性问题亟待验证。这种证据空白导致临床医生在实际操作中往往对联合接种持保守态度，从而可能错失优化接种流程的机会。

为此，来自陕西省疾病预防控制中心免疫规划所的研究团队开展了一项多中心、随机、开放标签的非劣效性IV期临床试验，旨在评估sIPV、DTaP和HepA-L在18月龄健康儿童中同时接种的免疫原性和安全性。该研究结果已发表在《Vaccine》杂志上，为我国的免疫规划实践提供了重要的科学依据。

研究团队采用多中心随机对照试验设计，在陕西、山西和河北三省招募了593名18月龄健康儿童，随机分为四组：联合接种组（同时接种sIPV、DTaP和HepA-L）和三个单独接种对照组。主要评估指标包括接种后30天各疫苗抗原的几何平均滴度（GMT）或几何平均浓度（GMC）比值，非劣效性界值设定为95%置信区间下限不小于0.67。安全性方面，研究人员通过日记卡和主动随访记录了接种后30天内所有不良事件，并进行了6个月的长期安全性监测。

关键技术方法包括：采用细胞病变效应（CPE）抑制法检测脊髓灰质炎病毒中和抗体，酶联免疫吸附试验（ELISA）检测DTaP组分抗体，电化学发光免疫分析法测定甲肝病毒IgG抗体。样本来源于已完成sIPV/DTaP基础免疫的18月龄儿童队列，通过分层区组随机化确保组间均衡。

3.1. 研究参与者

最终共有558名儿童被纳入符合方案集（PPS）分析，四组人口学基线特征均衡可比。研究期间共有17名参与者退出，18例方案偏离事件，不影响整体结果的有效性。

3.2. 联合接种与单独接种的非劣效性比较

接种后30天，联合接种组对所有抗原的抗体反应均显示出非劣效于单独接种组。所有血清抗体调整后的几何平均比值（GMR）的95%置信区间下限均大于预设的0.67非劣效性界值，证实了联合接种的免疫非劣效性。

3.3. sIPV/DTaP/HepA-L的免疫原性

接种后30天，联合接种组和单独接种组对所有靶标抗体（抗脊髓灰质炎病毒I-III型、抗白喉、抗百日咳毒素、抗丝状血凝素、抗破伤风、抗甲肝病毒）均实现了高血清阳性率（79.58%-100%）和高血清转化率（75.35%-99.30%），组间无统计学显著差异。除抗百日咳毒素（anti-PT）的GMC在联合接种组略低外，其余抗原的GMT/GMC在组间均无显著差异。

3.4. 安全性结果

接种后30天内，联合接种组的不良反应发生率为11.49%，与sIPV单独接种组（9.46%）相当，但高于HepA-L单独接种组（4.70%）。征集性局部反应发生率组间相似，硬结和红斑最为常见。发热是主要的全身反应，联合接种组发热发生率（6.76%）高于DTaP单独接种组（2.03%）。大多数不良反应为1-2级严重程度，3级事件罕见（≤1.35%）。研究期间未报告与疫苗相关的严重不良事件。

研究结论表明，sIPV、DTaP和HepA-L在18月龄儿童中的联合接种具有非劣效的免疫原性和可接受的安全性。这一发现支持将联合接种策略纳入常规免疫规划，以减少就诊次数、提高接种覆盖率，同时优化医疗资源配置。尽管在抗百日咳毒素抗体反应方面观察到轻微差异，但这种差异更可能源于基线水平的不同而非抗原干扰，且并未影响总体的免疫保护效果。

该研究的创新之处在于首次提供了sIPV、DTaP和HepA-L联合接种的高质量循证证据，填补了我国免疫规划实践中这一重要空白。研究结果不仅为临床医生提供了联合接种的科学依据，也为政策制定者优化国家免疫规划策略提供了重要参考。特别是在当前全球和新发传染病威胁增加的背景下，提高疫苗接种效率、减少医疗卫生系统负担具有重要的现实意义。

需要注意的是，本研究作为基础免疫研究的延伸，样本量由前期研究确定，可能存在一定的局限性。开放标签设计可能引入报告偏倚，且对不良反应的监测主要依赖监护人报告，可能低估了轻微事件的发生率。未来需要更大样本的研究，采用更客观的监测方法进一步验证这些发现。

总体而言，这项研究为推进我国疫苗联合接种策略提供了坚实的科学基础，对实现更高效、更便捷的免疫服务具有重要的实践价值。随着联合接种策略的推广应用，有望显著提升儿童疫苗接种的及时性和覆盖率，最终促进疫苗可预防疾病的控制与消除。