SGLT2抑制剂通过调节心肌HPSE/TGF-β轴在肥胖中发挥心脏保护作用的假说初探

《Acta Diabetologica》：Could the heparanase/TGF-β axis modulation be considered for the SGLT2 inhibitors cardioprotection in obesity? A hypothesis-generating report

本刊推荐：为探索SGLT2抑制剂（SGLT2i）在肥胖相关心力衰竭（HF）中的心脏保护机制，研究人员聚焦于细胞外基质（ECM）重塑关键酶——乙酰肝素酶（HPSE）。研究首次在ob/ob肥胖模型小鼠中发现，达格列净（Dapagliflozin）治疗可显著降低心肌组织中HPSE及其下游促纤维化因子TGF-β的表达，提示SGLT2i可能通过调控HPSE/TGF-β轴减轻心肌纤维化，为阐释其多器官保护作用提供了新视角。

　　

在全球范围内，肥胖的流行率持续攀升，随之而来的是与之密切相关的心力衰竭（Heart Failure, HF）患者数量的显著增加。这种与脂肪组织功能失调相关的HF表型，其背后的病理生理机制复杂且尚未完全阐明。目前认为，源自功能异常脂肪组织（如内脏脂肪、心外膜脂肪和冠周脂肪）的多种脂肪细胞因子，通过全身循环或旁分泌途径到达心肌组织，引发慢性炎症、免疫细胞浸润和纤维化，最终导致心脏功能受损。尽管钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2i）在临床实践中已被证实能够显著降低不同体重指数（BMI）人群，甚至不论血糖状态如何，发生主要不良心血管事件的风险，但其确切的心脏保护机制仍是当前研究的热点和难点。除了已知的利尿、降压等效应外，科学家们推测SGLT2i可能直接作用于心肌组织，调控特定的酶促通路，从而改善心脏的过度炎症状态和促纤维化微环境。

在这一科学背景下，乙酰肝素酶（Heparanase, HPSE）进入了研究者的视野。HPSE不仅仅是一种参与细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）重塑的酶，它还具有多效性功能，被认为是连接代谢健康和血管健康的关键分子。除了其经典功能——切割硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate）外，HPSE已被证实与糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）中的蛋白尿进展以及肝纤维化的早期阶段密切相关。近期更有研究表明，HPSE的过表达会影响2型糖尿病患者的心脏功能。这些证据提示，靶向HPSE可能对新兴的心-肾-代谢综合征（Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome）具有治疗潜力。

那么，SGLT2i在肥胖和代谢综合征中观察到的部分临床益处，是否与其对心脏中HPSE的调节作用有关呢？尽管已有证据显示SGLT2i具有一定的抗纤维化活性，例如能够降低内皮细胞基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases）的表达，并总体上减轻与代谢性炎症（Meta-inflammation）相关的炎症和促纤维化负荷，但其涉及的具体信号通路网络仍未完全清晰。因此，尽管相关文献有限，但探究SGLT2i是否通过调节HPSE发挥抗纤维化作用，成为一个值得深入探索的新颖科学假说。发表在《Acta Diabetologica》上的这项由Angelo Di Vincenzo等人完成的研究，首次在遗传性肥胖模型中探索了SGLT2i对心肌HPSE表达的影响，为这一假说提供了初步的实验依据。

为了验证这一假说，研究人员开展了一项动物实验研究。该研究的关键技术方法主要包括：使用遗传性肥胖模型（B6.V-LEP ob/ob小鼠）模拟人类肥胖及相关心脏异常；通过药物干预（给予达格列净0.15 mg/kg/天，持续4周）模拟临床治疗；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术定量分析心肌组织中的HPSE蛋白浓度；运用实时荧光定量PCR等技术检测HPSE、TGF-β、TNF-α和α-SMA等基因的mRNA表达水平；并利用组织免疫组织化学染色法对结果进行形态学验证。

研究结果

HPSE在肥胖小鼠心肌中表达升高且可被SGLT2i逆转

研究人员发现，与瘦小的野生型（WT）小鼠相比，ob/ob肥胖小鼠的心肌组织中HPSE的蛋白浓度显著更高。然而，经过4周的达格列净治疗后，ob/ob小鼠心肌中的HPSE蛋白浓度明显降低，恢复到了接近甚至低于WT小鼠的水平。同时，HPSE的基因（mRNA）表达也呈现出相同的下降趋势。组织免疫染色结果进一步证实了上述蛋白定量的发现。这些结果一致表明，肥胖状态下心肌HPSE的表达异常活跃，而SGLT2i治疗能够有效逆转这种异常高表达。

SGLT2i特异性下调促纤维化因子TGF-β

值得注意的是，HPSE的下调伴随着另一个关键促纤维化因子——转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-beta, TGF-β）表达的显著降低。达格列净治疗显著降低了ob/ob小鼠心肌中TGF-β的mRNA水平。与此形成对比的是，其他一些纤维化标志物，如肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α）和α-平滑肌肌动蛋白（alpha-Smooth Muscle Actin, α-SMA）的表达，并未受到SGLT2i治疗的显著影响。这一结果提示，SGLT2i的抗纤维化作用可能具有相对特异性，主要靶向HPSE/TGF-β轴。

SGLT2i的效应独立于体重变化

一个重要发现是，达格列净治疗虽然有效降低了ob/ob小鼠的血糖水平，但对小鼠的体重并未产生显著影响。这表明SGLT2i所观察到的降低心肌HPSE和TGF-β表达的效果，可能并非通过减轻体重这一间接途径实现，提示了其直接的药物作用机制。

研究结论与讨论

本研究首次报道了在遗传性肥胖模型中，心肌HPSE表达增加，而SGLT2i（达格列净）治疗能够降低这种异常表达，并同时伴随TGF-β的下调。心力衰竭，特别是与肥胖和代谢异常相关的类型，其特征之一就是心肌纤维化和异常的ECM沉积，这些病理改变共同促进了心脏的不良重构。HPSE被认为在TGF-β相关的纤维化级联反应的早期激活中扮演着关键角色，这一通路在肾纤维化和肝纤维化中已被广泛证实。本研究的结果将这一机制延伸到了心脏领域，提出了一个新颖的假说：SGLT2i的部分心脏保护作用，可能源于其对肥胖心脏中过度激活的HPSE/TGF-β轴的调节，从而减轻心肌纤维化。鉴于HPSE在DKD和肝纤维化中的已知作用，这一发现可能为解释SGLT2i为何能同时产生心、肾、肝等多器官保护作用提供了一个统一的理论框架。

当然，研究者也坦诚地指出了本研究的局限性。这首先是一项假说生成性研究，其发现需要在更大样本量、更多种代谢综合征模型（包括更接近人类疾病的动物模型以及临床研究）中得到进一步验证，并与心脏功能学指标进行关联分析。本研究的样本量较小，且未进行事先的统计功效计算，这可能影响结果的稳健性。ob/ob小鼠虽然是研究肥胖相关心血管异常的常用模型，但不能完全复现人类心力衰竭或其它动物模型的全部复杂性。此外，研究仅使用了一种药物剂量和相对较短的治疗周期，未能揭示剂量效应关系，且较短的干预时间可能无法完全反映炎症和纤维化标志物的长期动态变化。研究中只使用了雄性小鼠，其结果可能存在性别偏倚。HPSE级联反应被代谢异常激活的具体机制及其下游效应分子，也有待更深入的探索。

尽管存在这些局限，本研究无疑为理解SGLT2i的心脏保护机制开辟了一个充满希望的新方向。随着全球肥胖率的不断上升，明确肥胖相关心力衰竭的病理基础并制定有效的治疗策略变得愈发紧迫。这项研究提示，针对心肌组织特定酶学通路（如HPSE/TGF-β轴）的干预，可能成为未来治疗代谢性心脏病的有前景的策略。我们期待未来有更多的转化研究来验证和拓展这一有趣的科学发现。