基于CT影像组学的卵巢癌新辅助化疗分层标志物及生物学基础的多中心研究

《Journal of Translational Medicine》：CT radiomic stratification signature to optimize clinical decisions for ovarian cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy and the underlying biological basis: a multicenter retrospective study

本刊推荐：针对卵巢癌高度异质性导致的NACT疗效差异问题，研究人员开展多中心回顾性研究，通过共识聚类分析预处理CT影像组学特征，成功识别四种具有显著生存差异的影像亚型。研究发现Cluster 3/4患者具有更高R0切除率和更长OS，且Cluster 4对化疗/靶向药物敏感性显著。研究首次揭示影像组学特征与EMT通路、BRCA1突变等分子特征的关联，为个体化治疗决策提供非侵入性生物标志物。

　　

卵巢癌作为全球第二常见的妇科恶性肿瘤，其五年生存率在发生远处转移时仅为30%左右。对于晚期卵巢癌患者，新辅助化疗（NACT）联合间歇性肿瘤细胞减灭术（ICS）已成为标准治疗方案，可显著改善手术结局并降低围手术期并发症。然而，卵巢癌的高度异质性导致患者对NACT的反应存在显著差异，目前缺乏特异性的分层生物标志物来指导患者选择。这种治疗反应的不可预测性，使得临床医生难以在治疗前准确识别哪些患者能够从NACT中获益，哪些患者可能需要替代治疗策略。

尽管癌症基因组图谱（TCGA）等项目已经对卵巢癌的分子基础提供了深入见解，并定义了不同的分子亚型，但这些基于基因组和转录组的方法在临床实践中面临成本高、耗时长、需要专业实验室基础设施等挑战。相比之下，基于医学影像的评估提供了一种非侵入性的方法来捕捉肿瘤异质性。影像组学通过从医学图像中高通量提取定量特征，显示出揭示肿瘤生物学特性、治疗反应和总体预后的巨大潜力。

在此背景下，张诗敏等研究人员在《Journal of Translational Medicine》上发表了一项多中心回顾性研究，旨在探索影像组学在卵巢癌NACT患者管理中的临床应用。研究团队通过分析预处理CT影像组学特征，识别不同的影像亚型，并开发分类器对患者进行分层，同时深入探索这些影像组学簇背后的临床预后意义及其与潜在基因组和转录组特征的相关性。

研究团队主要采用了以下关键技术方法：从943例接受NACT的卵巢癌患者的增强CT图像中提取影像组学特征；使用共识聚类（ConsensusClusterPlus）识别稳定的患者亚型；开发五种机器学习分类器（SVM、LR、KNN、RF、AdaBoost）进行患者分层；整合多中心数据（包括MSKCC和TCGA-OV队列）进行基因组和转录组分析；通过GSEA、WGCNA等方法探索生物学通路；利用oncoPredict分析药物敏感性。

共识聚类识别四种预后显著差异的影像亚型

研究团队对686例患者的预处理CT影像组学特征进行共识聚类分析，确定k=4为最优聚类方案。Kaplan-Meier生存分析显示四个簇之间存在显著生存差异（p=0.003），其中Cluster 3患者中位总生存期（OS）最长，Cluster 2患者预后最差。主成分分析显示四个簇之间分离良好，支持聚类结果的可靠性。

五种分类器的性能比较与验证

在开发的五种分类器中，支持向量机（SVM）表现出最稳定的性能，在训练集和测试集中的总体预测准确率分别为96.04%和93.20%，AUC值均达到0.99。将训练好的SVM分类器应用于另外257例患者（来自中心3和TCGA-OV队列），KM生存分析显示四个簇的生存趋势与共识聚类结果一致，证实了分类方法的稳健性。

不同簇的临床病理特征差异

分析显示四个簇在年龄、肿瘤分期、OS和R0切除率方面存在显著差异。Cluster 3患者相对年轻，ICS后R0切除率最高（65.3%）；Cluster 4包含更多晚期病例；Cluster 2的R0切除率最低（53.5%），高分化肿瘤比例最低。

基因组特征的簇间差异

预后较好的簇（Cluster 3和4）在HRD状态、Signature 3、CDK12、CCNE1和TP53的突变阳性率方面高于预后较差的簇（Cluster 1和2）。尤其值得注意的是，BRCA1突变率在两组间存在显著差异（11.7% vs. 24.5%，p=0.032）。

转录组学分析揭示关键信号通路

基因集富集分析（GSEA）显示，与Cluster 1相比，Cluster 2中上调的基因主要富集于代谢、MYC靶基因和DNA修复通路；与预后良好的Cluster 3和4相比，Cluster 2中上调的基因显著富集于上皮间质转化（EMT）、炎症反应、代谢和经典癌症相关通路。免疫细胞浸润分析发现Cluster 4中央记忆CD8⁺ T细胞比例较低，而Cluster 1中γδ T细胞比例较低。

药物敏感性分析的临床意义

药物敏感性分析显示，尽管Cluster 4包含更多晚期病例，但对多种化疗药物（紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等）和靶向药物（奥拉帕利、他拉唑帕利等）表现出显著更高的敏感性。TIDE评分提示Cluster 4可能对免疫治疗反应较差，但差异未达到统计学显著性。

WGCNA识别关键模块和hub基因

加权基因共表达网络分析（WGCNA）发现黑色模块与预后较差的Cluster 1和2显著相关（p=0.02）。GO富集分析显示该模块基因主要参与染色体结构和基因组稳定性相关通路。基于hub基因的RNA特征评分在预后较差簇中显著高于预后良好簇。

研究结论表明，基于非侵入性影像学的分层能够揭示卵巢癌患者之间不同的生物学模式，有助于识别对NACT反应良好且生存结局更佳的亚组。通过将影像组学模式与分子特征相关联，该研究为更精确、及时的治疗干预铺平了道路，有望减少不必要的治疗相关并发症，并优化临床实践中的资源分配。

这项研究的创新之处在于首次将影像组学应用于卵巢癌NACT患者的全面分层，并深入探索了其背后的生物学基础。研究不仅证实了影像组学在预测治疗反应和预后方面的价值，还揭示了其与关键分子通路的关联，为未来开发个体化治疗策略提供了重要依据。随着精准医学时代的到来，这种基于常规临床影像的非侵入性分层方法具有重要的转化潜力，有望在改善卵巢癌患者治疗效果方面发挥关键作用。