瑞米马唑仑苄酯与七氟烷在小儿包皮环切术中的麻醉效果及术后恢复质量比较：一项单中心、前瞻性、评估者盲法、随机对照研究方案

《BMC Anesthesiology》：Comparison of the anesthetic efficacy and recovery quality of remimazolam besylate versus sevoflurane for pediatric circumcision: a single-center, prospective, assessor-blinded, randomized controlled study protocol

一项单中心前瞻性随机对照试验比较了3-12岁儿童行包皮环切术中静脉注射雷美替胺盐酸盐与吸入七氟烷的麻醉效果、恢复特征及安全性，主要评估麻醉诱导时间和苏醒时间，次要指标包括术后镇静、疼痛评分及监护人焦虑水平。

　　本研究旨在评估一种新型的短效镇静药物——瑞米扎莫（Remimazolam besylate）与传统吸入麻醉药——七氟烷（Sevoflurane）在3至12岁儿童包皮环切术中的应用效果。包皮环切术是一种常见且相对简单的手术，通常在门诊环境下进行，其目的是解决包茎、过长包皮等健康问题。然而，由于儿童在生理和心理发育尚未成熟，麻醉过程必须兼顾安全性、舒适性和术后恢复质量。本研究通过一项评估者盲法的随机对照试验，探索瑞米扎莫是否能在保证麻醉效果的同时，提供比七氟烷更优的术后恢复体验，同时维持稳定的血流动力学状态和较低的不良反应发生率。

### 研究背景与意义

包皮环切术作为儿科常见的手术之一，其麻醉管理对于患儿的整体体验至关重要。传统的麻醉方法通常依赖于吸入麻醉药物，如七氟烷，因其具有快速起效、操作简便以及良好的儿童耐受性而被广泛使用。然而，七氟烷在术后恢复阶段可能引发一些不良反应，如术后躁动（emergence agitation）和谵妄（delirium），尤其是在学龄前儿童中更为常见。此外，七氟烷可能增加术后恶心呕吐（PONV）的发生率，这不仅影响患儿的恢复质量，也可能对家长的情绪造成负面影响。

相比之下，瑞米扎莫是一种新型的短效苯二氮?类药物，其分子结构设计使其能够迅速被非特异性酯酶水解，转化为无活性代谢产物，从而具有较短的半衰期和清除时间。这一特性使其在某些情况下表现出更快速的起效和恢复，且对呼吸和循环系统的影响相对较小。此外，瑞米扎莫的镇静作用可以通过氟马西尼（Flumazenil）迅速逆转，这为术后的快速苏醒提供了可能。尽管已有研究显示瑞米扎莫在成人诊断性检查和小型手术中的应用具有一定的优势，但在儿科领域的研究仍较为有限。因此，本研究希望通过对比瑞米扎莫与七氟烷在儿童包皮环切术中的应用效果，为临床提供更为明确的证据支持。

### 研究方法与设计

本研究将在重庆万州区妇幼保健医院开展，采用单中心、前瞻性、随机对照试验（RCT）的设计，遵循《赫尔辛基宣言》、CONSORT 2025和SPIRIT 2025等国际伦理与方法学指南。研究对象为3至12岁、美国麻醉医师协会（ASA）分级为I或II的患儿，计划纳入100名受试者，按1:1的比例随机分配至瑞米扎莫组（Group R）和七氟烷组（Group S），每组各50名。所有患儿将在麻醉诱导前接受1%利多卡因的包皮根部神经阻滞，以提供局部麻醉支持。

研究的主要终点包括麻醉诱导时间和苏醒时间，分别定义为从药物开始使用到患儿达到MOAA/S评分≤1（即麻醉深度足够）的时间，以及从麻醉药物停止使用到患儿达到MOAA/S评分=5（即完全清醒）的时间。次要终点涵盖麻醉成功率、术中干预次数、血流动力学变化（如平均动脉压和心率）、术后恶心呕吐发生率、苏醒谵妄（使用PAED评分评估）、术后疼痛评分（使用FLACC量表）、以及家长焦虑水平（使用STAI-S量表）等。

为了减少偏倚，研究采用了评估者盲法设计，即所有评估结果的记录者和数据分析人员均不知道患儿所分配的麻醉组别。然而，由于瑞米扎莫是静脉给药，而七氟烷是吸入给药，麻醉医生无法被盲化。因此，研究者承认这一方法学上的局限性，并采取了多种措施来尽量减少偏倚，例如使用标准化的药物准备方法、相同的设备（如注射器、吸入器、呼吸回路和面罩），以及通过使用薄荷味唇膏掩盖七氟烷的气味，以减少嗅觉带来的混淆。

### 随机化与盲法

本研究采用计算机生成的分层随机化方法，将患儿按年龄分为两组：3至6岁组和7至12岁组，每组再随机分配至瑞米扎莫组或七氟烷组。随机化过程采用4个药物剂量的分层块随机化方法，以确保年龄分层的平衡。评估者和数据分析师在整个研究过程中保持盲态，以避免主观偏见对结果的影响。

在麻醉诱导阶段，研究采用了一个标准化的评估流程。麻醉诱导后120秒内，评估MOAA/S评分是否达到≤1，若未达标，则允许给予一次救援剂量。救援剂量的使用受到严格限制，仅允许在诱导失败的情况下使用一次，以防止过度镇静或不良反应的发生。在救援剂量之后，再评估60秒，最终判断麻醉是否成功。若在60秒后仍未能达到目标评分，则视为麻醉诱导失败，将根据研究方案进行处理。

### 术中管理与不良反应处理

在术中，研究团队会持续监测患儿的生命体征，包括心电图（ECG）、无创血压（NIBP）、血氧饱和度（SpO?）和呼气末二氧化碳（ETCO?）。若出现术中低血压（平均动脉压下降超过基线值的20%），则首先给予晶体液补充（10 mL/kg，持续10至15分钟），若低血压持续存在，则使用去甲肾上腺素（Ephedrine）进行干预。去甲肾上腺素的剂量根据患儿体重调整，最大单次剂量为5 mg。

术中患儿的任何异常运动都会被及时记录，并根据其是否干扰手术或无菌环境决定是否需要进一步干预。对于术后恶心呕吐，研究团队计划使用昂丹司琼（Ondansetron）作为一线治疗药物，剂量为0.1 mg/kg。若症状持续或复发，可考虑使用其他抗呕吐药物，如异丙嗪（Dimenhydrinate）或地塞米松（Dexamethasone），但这些药物的使用将根据术前使用的抗呕吐药物种类和临床情况决定。

在苏醒阶段，研究团队会使用PAED评分评估患儿是否出现苏醒谵妄。若评分≥12，将采取逐步干预措施，包括家长安抚、允许家长在场、必要时给予小剂量丙泊酚（Propofol）或咪达唑仑（Midazolam）等药物进行镇静处理。所有干预措施均需在评估者不知情的情况下进行，以确保评估的客观性。

### 术后疼痛管理与家长满意度

术后疼痛的评估将使用FLACC量表（Face, Legs, Activity, Cry, Consolability），在患儿苏醒后（MOAA/S=5）进行首次评估，之后每10分钟评估一次，直至疼痛评分持续低于4分或达到PACU出院标准。若疼痛评分≥4，则需根据评分等级采取相应的镇痛措施。例如，若评分≥4但低于7，则可考虑给予对乙酰氨基酚（Acetaminophen）或布洛芬（Ibuprofen）进行镇痛；若评分≥7，则可能需要使用小剂量芬太尼（Fentanyl）进行镇痛处理。

家长的满意度将通过视觉模拟量表（VAS）进行评估，涵盖术前和术后的焦虑水平。家长的焦虑程度可能影响患儿的术中表现，例如诱导阶段的配合程度和苏醒阶段的反应情况。因此，研究团队在术前和术后均对家长的焦虑情况进行评估，并记录其变化趋势，以分析其对患儿术后恢复的影响。

### 样本量与统计分析

本研究计划纳入100名患儿，每组各50名。虽然这一样本量足以检测出苏醒时间3分钟的差异（主要终点），但每组的年龄子组（3至6岁和7至12岁）仅有约25名患儿，这使得子组分析的统计效力不足，仅为30%左右。因此，子组分析仅作为探索性研究，不用于得出最终结论。研究数据将通过SPSS 26.0进行分析，以P<0.05为显著性标准。主要分析将采用意向性治疗原则（ITT），同时进行敏感性分析，包括调整术前焦虑评分（mYPAS）作为连续协变量、按术前焦虑水平分组进行分析，以及排除违反研究方案的受试者进行符合方案分析（PP分析）。

### 研究的局限性与挑战

尽管本研究在方法学上具有一定的严谨性，但仍存在一些局限性。首先，由于瑞米扎莫和七氟烷的给药方式不同，麻醉医生无法被盲化，这可能导致一定的实施偏倚。其次，研究中未使用标准化的术前镇静药物，这可能影响术前焦虑水平，进而对术后恢复产生干扰。此外，研究的样本量较小，尤其在年龄分层的子组中，这使得子组分析的结论不够可靠，需谨慎对待。

尽管如此，本研究仍具有显著的优势。首先，采用分层随机化方法，有助于平衡不同年龄组之间的基线特征。其次，研究团队使用了经过验证的评估工具，如MOAA/S、PAED和FLACC量表，以确保评估结果的客观性和可靠性。此外，研究方案透明地列出了所有方法学上的限制，为后续研究提供了重要的参考。

### 研究的预期结果与临床意义

如果研究结果显示瑞米扎莫在麻醉效果、苏醒速度和术后恢复质量方面优于七氟烷，尤其是在学龄前儿童中表现出更低的苏醒谵妄发生率和更快速的苏醒，则可能为瑞米扎莫在儿科麻醉中的应用提供新的证据支持。这不仅有助于改善患儿的术后体验，还可能提升家长的满意度，同时提高PACU的工作效率和医疗资源的利用率。

另一方面，如果研究未能发现瑞米扎莫相较于七氟烷具有显著优势，或发现两者在某些方面存在优劣差异，这将为临床医生提供重要的参考信息。例如，若瑞米扎莫在某些指标上表现不佳，可能意味着其在儿科包皮环切术中的应用仍需进一步研究。此外，若发现瑞米扎莫存在一定的安全问题，这将提醒临床医生在使用该药物时需更加谨慎。

无论研究结果如何，本研究都将为瑞米扎莫在儿科麻醉中的应用提供宝贵的临床数据。同时，研究过程中遇到的方法学挑战，如盲法的实施困难、术前焦虑的控制等，也将为未来的研究提供重要的经验和启示。

### 研究的伦理与实施

本研究已获得重庆万州区妇幼保健医院生殖伦理委员会的批准（参考编号：2024-44），并将在术前获得患儿家长的书面知情同意。所有研究数据将通过纸质或电子数据采集系统（EDC）进行记录，并在研究结束后至少保留五年，以符合良好的临床实践（GCP）标准。研究团队还设立了独立的数据安全监测委员会（DSMB），由三位来自麻醉学、药理学和统计学领域的专家组成，负责定期评估研究的安全性和有效性，并根据风险与收益的比例提供专业建议。

### 研究的未来发展

本研究作为一项探索性试验，虽然无法提供最终结论，但其结果将为未来更大规模、多中心的临床试验奠定基础。未来的研究应考虑纳入标准化的术前镇静药物，如口服咪达唑仑或鼻腔给药的右美托咪定，以减少术前焦虑对研究结果的干扰。此外，多中心试验将有助于提高研究的代表性，并增强结果的可信度。随着更多研究的开展，瑞米扎莫在儿科麻醉中的应用可能会更加广泛，尤其是在需要快速苏醒和良好恢复质量的手术中。

综上所述，本研究不仅有助于评估瑞米扎莫与七氟烷在儿童包皮环切术中的应用效果，还将为儿科麻醉的实践提供重要的指导意义。通过科学、严谨的研究设计，本研究有望推动儿科麻醉领域的发展，为患儿和家长提供更安全、更舒适的手术体验。