入睡过程遵循一种可预测的分岔动态机制

《Nature Neuroscience》：Falling asleep follows a predictable bifurcation dynamic

睡眠起始的脑电活动动态可通过特征空间轨迹建模为二重分歧动态，存在关键临界点 preceded by 临界减慢现象。验证了该模型在两个独立数据集（1011和267例）中的普适性，并实现实时预测入睡进程（平均精度0.95）。特征空间基于50个EEG指标归一化，通过主成分分析（FPCA）提取主导特征。分歧模型揭示睡眠距离s(t)在临界点前出现动力学变慢，后发生突变进入睡眠稳态。区域特异性分析显示枕叶临界点出现早于额叶，与特征空间距离相关。该框架为睡眠障碍诊断和实时监测提供了新方法。

　　睡眠是人类生活中不可或缺的一部分，然而，我们的大脑是如何进入睡眠状态的这一问题仍然是神经科学领域最持久的谜团之一。本文提出了一种新的概念框架，用于分析和建模这一现象。该框架将大脑在进入睡眠过程中的脑电图（EEG）活动变化表示为一个归一化特征空间中的轨迹。通过该框架，我们展示了大脑从清醒状态过渡到睡眠状态的过程遵循分岔动力学，并且在分岔点之前会出现明显的临界减缓现象。我们使用两个独立的数据集对这一分岔动力学进行了验证，这些数据集包含了超过1000名人类受试者。最后，我们通过实时预测个体进入睡眠的过程，展示了该框架的实际应用价值，其时间分辨率为秒级，平均准确率超过0.95。

睡眠对于我们的身体和心理健康至关重要。我们大约三分之一的时间都在睡眠中度过。在神经系统中，睡眠促进了包括稳态可塑性在内的再生过程，以及记忆巩固等功能性过程。进入睡眠的过程是这些关键生理和认知过程的门户。进入睡眠涉及显著的行为和生理变化，例如对外部刺激的反应减弱、肌肉张力降低、呼吸频率和心率减慢，以及瞳孔直径和皮肤电活动的变化。这些变化是由大脑活动的显著变化所驱动的，这些变化可以通过头皮EEG非侵入性地部分测量。理解大脑在进入睡眠过程中的活动动力学对人类健康和公共安全具有深远的意义，尤其是考虑到睡眠起始障碍的日益普遍，以及在驾驶等关键活动中入睡所带来的毁灭性后果。

尽管睡眠在我们的生活中扮演着至关重要的角色，但我们对这些显著的大脑活动变化如何导致睡眠的理解仍然有限。普遍认为，入睡是一个连续的过程，但目前对这一过程的描述大多是离散的。经典的EEG活动变化量化方法基于Hori、Hayashi和Morikawa的分类，该方法假设EEG模式之间存在顺序转变，例如α波列车、α波间歇和顶叶尖波等。更现代的分析方法则量化特定EEG特征的渐进变化，例如θ波和α波的功率及功率比，以及区域间连接性（例如通过相干性）。然而，它们通常将这些特征模式分类为离散的微状态（时空拓扑图），其中从清醒到真正睡眠的过渡常被称作“嗜睡”状态。在实践中，这些方法在理解入睡现象和支持其障碍的管理和治疗方面，其实际应用价值有限。

清醒与睡眠过渡的神经生理学由清醒促进和睡眠促进核团之间的相互抑制关系所主导，并受到昼夜节律和睡眠稳态驱动的调节输入影响。这种相互抑制关系有助于状态之间的快速过渡，形成神经元放电动力学中的快速翻转开关。睡眠的稳态和昼夜节律调节可以通过经典的两过程模型进行建模，其中睡眠倾向是两个振荡成分的相互作用结果：过程S（睡眠稳态），依赖于睡眠-觉醒历史；过程C（昼夜节律），独立于睡眠历史。清醒促进和睡眠促进核团之间的相互抑制关系通过神经回路模型来描述状态过渡的动力学，其中睡眠倾向从神经群体的平均活动估计。理论上，这两种模型在日常节律的时间尺度上是明确相关的。

这些神经生理学模型的一个关键见解是，清醒-睡眠过渡遵循一种折叠（鞍结点）分岔动态。虽然这种分岔动态已经在睡眠-清醒过渡的理论模型中被提出，但目前尚无实验证据支持在清醒和睡眠状态之间存在这种分岔动态。我们注意到一个病例报告（两名人类受试者），显示了临界减缓——一种系统动力学特征，可以通过增加自相关和方差在分岔前检测到，尽管这些现象并未在清醒和睡眠之间发生。

本文报告了一种新的框架，用于分析和建模大脑的入睡现象，通过两个独立的数据集进行了验证，并成功预测了个体进入睡眠的过程，具有接近实时的预测能力。该框架的图示如图1a–c所示。该框架基于将大脑EEG活动的变化转化为一个归一化EEG特征空间中的轨迹，并监测瞬时欧几里得距离到睡眠起始点。我们发现所谓的睡眠距离时间序列在入睡过程中显示了分岔动态，与睡眠潜伏期、年龄或性别无关，支持了之前的理论观察。利用分岔理论，我们随后识别出一个清醒-睡眠的转折点，并展示了分岔前的临界减缓，类似于自然界中的其他分岔（临界转变）现象。接着，我们证明了在特征空间中睡眠起始点的坐标在个体参与者之间保持不变，无论其睡眠前的特征空间位置如何。然后，我们利用计算框架和睡眠起始点坐标的保持性，以秒级的时间分辨率预测个体进入睡眠的过程，并实现高精度。我们的研究提供了证据，表明大脑的入睡现象表现出分岔动态，并且睡眠进程可以实时预测。

为了测试是否有一些EEG特征可以主导入睡动态，我们对特征时间序列进行了功能主成分分析（FPCA）。我们发现，特征的首要功能主成分（FPC1）解释了96%的总方差。FPC1的时间序列显示了分岔动态。从特征得分来看，正向FPC1最好由峰值β频率、频谱中心、Lempel–Ziv复杂度和预测误差等特征表示。峰值β频率从约21 Hz（高于睡眠纺锤波范围）降至约15.5 Hz（接近睡眠纺锤波的上限频率）。负向FPC1则由停留时间、总频谱功率、频谱斜率、θ波功率和θ-β波功率比等特征表示。图3b展示了峰值β频率和总频谱功率特征的时间序列，图3c展示了睡眠距离与FPC1代表特征之间的关系，呈现出准线性关系，且在分岔点处数据点减少。图3d–f展示了与FPC1相似的FPC2及其代表特征。

我们还探讨了该计算框架是否能够用于预测个体的睡眠过渡。我们首先测试了参与者睡眠起始点在特征空间中的位置是否在不同夜晚保持一致。我们发现，83%的参与者（30人）在不同夜晚的睡眠起始点位置无法通过聚类分离，说明睡眠起始点位置在个体间具有一定的稳定性。在不同的夜晚，代表FPC1的特征值变化显著。为了探索个体预测的可行性，我们测试了参与者在一部分夜晚（训练数据）的睡眠起始点位置是否可以用于预测其他夜晚（测试数据）的瞬时睡眠距离轨迹。我们能够在伪实时中使用单个夜晚的睡眠起始点位置准确预测入睡过程，并且增加更多夜晚的信息只会略微提高准确性。图4b展示了睡眠距离轨迹的代表性预测，图4c展示了预测准确性与训练夜晚数量的关系。图4d和4e展示了分岔点的预测结果，以及分岔点预测误差的分布。

我们进一步测试了该方法是否能够预测参与者清醒-睡眠分岔点的穿越。我们对单个夜晚的睡眠距离轨迹拟合分岔函数，并找到分岔点发生的临界睡眠距离。然后，在其他夜晚中，我们实时监测睡眠距离，并在达到预测的临界值时标记为可能的分岔点。我们将预测的分岔点与事后拟合的分岔点进行比较，发现使用单个夜晚的分岔模型，我们能够以平均误差时间0.82分钟（相对事后拟合的分岔点）预测其他夜晚的分岔点穿越。图4d展示了代表性结果，图4e(i)和(ii)展示了分岔点时间分布和预测误差分布。在一部分夜晚（0.32±0.67个夜晚，平均每个参与者约7.42个夜晚），睡眠距离轨迹在临界值上交叉超过一次，导致早期分岔点穿越预测错误。参考补充图7a和7b，可以找到这些实例的分布。这些现象可能与未成功睡眠过渡有关，例如进入N1或N2阶段。错误的早期分岔点预测与睡眠图中阶段转换次数的增加相关，这表明这些现象可能与睡眠障碍有关。

我们提出的计算框架整合了特征空间轨迹描述模型和动态系统分岔模型。该框架基于将EEG活动变化转化为归一化特征空间中的轨迹。我们使用了一套综合的EEG特征和优化用于时间序列数据的特征集。特征集被证明是有效的，用于区分两个状态并捕捉清醒-睡眠过渡的动力学，但并非唯一。例如，加入捕捉站点间线性和非线性相关或因果关系的特征可能会提高表示效果。此外，我们的时段划分并不是唯一或系统优化的。我们对每个特征进行了Z-score归一化，将其转换为可比较和有意义的单位。Z-score归一化在本文中被证明是有效的，但并非唯一。其他归一化方法也可能有效。我们将睡眠起始点定义为睡眠开始后第一个连续的10分钟的中位数位置，而不是睡眠起始点本身，这样能更好地表示新的睡眠起始状态，而不是仅仅开始于新状态。这种方法也避免了在该单点上出现睡眠距离的极端值。然而，这种定义并不是唯一或系统优化的。

在本研究中，我们展示了分岔模型能够准确描述睡眠距离轨迹，与睡眠潜伏期和年龄无关。分岔前的临界减缓现象和更早的理论计算模型支持了分岔模型的选择。然而，我们并未将分岔模型与其他模型进行比较，因此可能存在其他动态系统模型也能描述入睡过程。我们使用了一个标准的分岔函数来建模睡眠距离轨迹，但可能还有其他具有类似分岔特性的函数也能工作。模型拟合的准确性在分岔前的时间点较差，这可能是由于对睡眠无关的大脑动态变化更敏感，或者与皮层调节分散有关。分岔函数和拟合在未来可以进一步优化，以更好地表示这一时期的动力学，并可能揭示睡眠障碍患者的异常情况。我们关注的是“正常”入睡，即潜伏期超过3分钟，并且在“正常”睡眠时间。然而，未来的研究可以评估该模型在更短的睡眠潜伏期中的表现，例如睡眠剥夺后、患有发作性睡眠障碍的患者，以及觉醒后入睡的过程。未来的研究也可以探讨在一天中的其他时间或昼夜节律中入睡的机制。

我们提出的框架不仅揭示了大脑活动变化的分岔动态，还展示了如何通过归一化特征空间中的轨迹来实现实时预测。这为理解入睡过程提供了新的视角，并可能有助于诊断和治疗睡眠起始障碍，以及在工作或驾驶期间减少意外入睡的情况。通过该框架，我们可以更好地理解大脑在不同状态之间的过渡，为研究其他脑状态过渡（如睡眠到清醒）提供可能的指导。如果大脑在清醒-睡眠和睡眠-清醒过渡中表现出一致的鞍结点分岔动态，那么这将预测滞后效应，即觉醒中心与入睡中心不同，并且更接近睡眠起始点。