综述：抗糖尿病药物在阿尔茨海默病临床前模型中的神经保护作用：机制见解和未来展望

本综述系统评估了抗糖尿病药物在阿尔茨海默病（AD）临床前模型中的神经保护潜力。文章详细阐述了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、噻唑烷二酮类（TZDs）、双胍类、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰岛素及其类似物等如何通过调节Aβ（Amyloid-β）病理、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、氧化应激和脑胰岛素抵抗等关键AD病理通路，改善认知功能，为AD的疾病修饰治疗提供了新的视角和药物重定位策略。

　　

抗糖尿病药物在阿尔茨海默病临床前模型中的神经保护作用：机制见解和未来展望

引言：连接糖尿病与阿尔茨海默病的桥梁

越来越多的证据表明，2型糖尿病（T2D）是阿尔茨海默病（AD）发展的一个重要风险因素。两者共享一些共同的病理特征，特别是脑胰岛素抵抗，这促使研究人员探索用于治疗T2D的抗糖尿病药物是否对AD具有治疗潜力。这篇综述旨在系统总结各类抗糖尿病药物在AD临床前模型中的神经保护作用及其潜在分子机制。

AD的病理特征与脑胰岛素抵抗

AD的主要神经病理学特征包括细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块的沉积、细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经纤维缠结（NFTs）、突触功能障碍和丢失、慢性神经炎症以及氧化应激。近年来，脑胰岛素信号通路受损，即脑胰岛素抵抗，被认为是AD，尤其是散发性AD的一个核心病理机制。它参与并加剧了Aβ和tau病理、神经炎症和能量代谢紊乱。

用于AD研究的临床前模型

为了评估药物的疗效，研究人员使用了多种AD临床前模型，主要包括：

1. 1.
   转基因模型： 过表达与家族性AD相关的人类突变基因，如淀粉样前体蛋白（APP）、早老素-1（PSEN1）等，例如APP/PS1小鼠、5xFAD小鼠、3xTg-AD小鼠等，主要模拟Aβ和tau病理。
2. 2.
   散发性AD模型： 通过非遗传手段诱导AD样病理，例如：
   • •
     衰老相关模型： 如快速衰老小鼠（SAMP8）、自然衰老动物。
   • •
     代谢干预模型： 通过侧脑室（ICV）注射链脲佐菌素（STZ）诱导脑胰岛素抵抗。
   • •
     毒素模型： 注射Aβ寡聚体、铝 chloride（AlCl₃）等。
   • •
     载脂蛋白E（ApoE）模型： ApoE ε4等位基因是AD最强的遗传风险因素。

各类抗糖尿病药物的神经保护作用及机制

胰高血糖素样肽-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、艾塞那肽、司美格鲁肽等）在AD模型中显示出多方面的益处。

• •
  减轻Aβ和tau病理： 这些药物能够减少脑内Aβ斑块负荷和可溶性Aβ水平，降低tau蛋白的过度磷酸化。
• •
  改善突触可塑性和认知功能： 它们能增加突触相关蛋白如突触素、PSD95的表达，增强长时程增强（LTP），并在水迷宫、新物体识别等行为学测试中改善学习和记忆能力。
• •
  抗神经炎症和抗氧化： GLP-1受体激动剂可以抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，降低促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的水平，同时增强抗氧化防御能力。
• •
  调控信号通路： 其保护作用主要通过激活PI3K/Akt通路，进而抑制糖原合酶激酶-3β（GSK-3β），后者是tau蛋白磷酸化的关键激酶。同时，它们也能激活cAMP/PKA/CREB等与神经元存活和记忆形成相关的通路。

噻唑烷二酮类

TZDs（如吡格列酮、罗格列酮）是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的激动剂。

• •
  清除Aβ和抗炎： PPARγ激活能促进小胶质细胞吞噬Aβ，并使其向抗炎表型转化，减少炎症因子释放。
• •
  改善脑血管功能： 这类药物能恢复脑血流量（CBF）和神经血管耦合功能，增加一氧化氮（NO）的产生。
• •
  认知益处： 在多个AD模型中，TZDs被证明可以改善空间记忆和情景记忆。
• •
  潜在局限性： 部分研究结果存在不一致性，且其长期使用可能伴随心血管等副作用风险。

双胍类

二甲双胍是应用最广泛的一线T2D药物，其作用复杂且可能具有双重性。

• •
  激活AMPK通路： 二甲双胍的主要机制是激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），从而调节能量代谢，并可能抑制mTOR通路，促进自噬，有助于清除异常蛋白。
• •
  减轻氧化应激和神经炎症： 它能降低丙二醛（MDA）等氧化应激标志物，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，并调节小胶质细胞表型。
• •
  对Aβ和tau的影响： 研究结果不一。一些研究显示它能减少Aβ沉积和tau磷酸化，而另一些研究则报告了负面或无效结果，尤其是在某些tauopathy模型中可能加剧tau聚集。这种差异可能与模型、给药时间和剂量有关。
• •
  改善认知： 多数研究表明二甲双胍能改善AD模型动物的认知缺陷，但其效果可能受ApoE基因型等因素影响。

二肽基肽酶-4抑制剂

DPP-4抑制剂（如西格列汀、利格列汀、沙格列汀）通过抑制内源性GLP-1的降解来间接升高GLP-1水平。

• •
  间接发挥GLP-1样作用： 与GLP-1受体激动剂类似，DPP-4i也能减少Aβ和tau病理，改善突触功能，并表现出抗炎和抗氧化特性。
• •
  提高脑内GLP-1水平： 这是其发挥中枢保护作用的关键。
• •
  认知改善： 在多种行为学测试中观察到DPP-4i对记忆的积极影响。

胰岛素

胰岛素治疗，特别是鼻内给药，可直接将胰岛素递送至大脑，避免外周低血糖风险。

• •
  改善脑胰岛素信号： 鼻内胰岛素能恢复脑内胰岛素受体（IR）及其底物（IRS）的磷酸化，激活Akt通路。
• •
  减少Aβ和tau病理： 它促进Aβ降解（如通过胰岛素降解酶IDE），并减少tau蛋白的过度磷酸化。
• •
  增强突触功能和认知： 胰岛素能增加神经营养因子（如BDNF）和突触蛋白的表达，改善LTP，并在水迷宫等测试中提升认知表现。但其效果可能受ApoE基因型影响（例如，对ApoE ε4携带者效果可能较差）。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰淀素类似物

• •
  SGLT2抑制剂（如卡格列净、恩格列净）： 这类较新的降糖药在AD模型中也显示出潜力，包括减少神经炎症、改善线粒体功能和减轻氧化应激，其作用可能与激活AMPK/SIRT1通路有关。
• •
  胰淀素类似物（如普兰林肽）： 胰淀素是与胰岛素共同分泌的激素，其类似物能减少Aβ沉积和tau磷酸化，并改善认知功能。

总结与展望

临床前研究的大量证据表明，多种抗糖尿病药物通过多靶点作用机制，在AD模型中展现出显著的神经保护潜力。它们共同的目标是改善脑胰岛素抵抗，并进而正向调节Aβ代谢、tau病理、神经炎症和突触功能等AD核心病理环节。

然而，挑战依然存在：不同药物甚至同一药物在不同研究中的结果存在差异；从动物模型到人类临床试验的转化并非一帆风顺（一些临床试验未能重复临床前研究的积极结果）；长期用药的安全性和最佳治疗方案仍需明确。

未来研究方向包括：进一步阐明药物作用的具体分子机制；识别最可能从治疗中受益的患者亚群（如伴有胰岛素抵抗的AD患者）；探索不同作用机制药物的联合治疗策略；以及开发能更有效透过血脑屏障的新型制剂。

总之，将抗糖尿病药物重新定位用于AD治疗是一个充满希望的研究领域。尽管前路漫漫，但临床前数据为开发能够改变AD疾病进程的新疗法提供了坚实的理论和实验基础。