一名患有22q11.2缺失综合征的青少年患者出现的进行性促性腺激素分泌过多性性腺功能减退症

《BMC Endocrine Disorders》：Progressive hypergonadotropic hypogonadism in an adolescent with 22q11.2 deletion syndrome

迪乔治综合征患者呈现进行性高促性腺激素性性腺功能减退及生殖系统异常，可能与22q11.2缺失区TSSK2基因相关，需加强青春期激素监测及生殖功能评估。

　　DiGeorge综合征是一种由22q11.2区域缺失引起的常见微缺失综合征，其临床表现包括免疫功能障碍、甲状旁腺发育不良以及先天性心脏病等。尽管已有报道指出该综合征可能影响生殖系统，如性腺功能低下和不育，但“进行性高促性腺激素性性腺功能低下”这一特定表现却未曾被记录在DiGeorge综合征患者中。本文报告了一例19岁男性患者，其在13岁时被诊断为DiGeorge综合征，并表现出青春期停滞的现象。15岁时，患者的睾丸体积为5 mL（右）和6 mL（左），促性腺激素水平升高，但睾酮水平正常，因此未立即进行治疗。至19岁时，患者的临床状况仍未发生变化，尽管计划进行精液分析，但患者报告有性生活困难，无法进行射精，从而无法完成评估。这例患者被认为是首例出现进行性高促性腺激素性性腺功能低下的DiGeorge综合征病例。

DiGeorge综合征的临床表现通常具有高度的异质性，这使得其诊断和管理变得复杂。该综合征不仅影响免疫系统，还可能导致内分泌系统异常，如甲状旁腺功能低下、生长激素缺乏、甲状腺功能障碍和肥胖等。然而，关于青春期发育的异常，尤其是与促性腺激素和睾酮水平相关的变化，研究数据仍然有限。本研究中患者在13岁时因癫痫发作入院，当时的实验室检查显示低血钙，进一步确诊为甲状旁腺功能低下，并开始使用钙三醇治疗。患者在青春期前的体格检查中，睾丸体积较小，但并未出现明显的性腺功能障碍。

随着年龄增长，患者的性发育逐渐显现。在15岁时，其睾丸体积有所增加，但促性腺激素水平仍保持升高，而睾酮水平正常，提示可能存在性腺功能的异常。19岁时，患者的体格检查显示睾丸体积进一步增大，但性功能仍然受限，表现为性生活频率低且无射精。尽管患者具有正常的睾酮水平，但这些性功能障碍可能提示存在更深层次的性腺问题。这一现象可能与TSSK基因的缺失有关，因为TSSK基因位于22q11.2区域，且在精子生成过程中起重要作用。

TSSK基因是蛋白激酶家族中的一员，其在睾丸中的特异性表达使其在精子生成过程中具有关键作用。目前在小鼠中已发现TSSK基因家族的五个成员，包括Tssk1、Tssk2、Tssk3、Tssk4和Tssk6。而在人类中，TSSK2基因位于22q11.21区域，这可能与DiGeorge综合征患者出现的性腺功能低下有关。尽管TSSK基因的缺失可能导致性腺功能障碍，但患者的促性腺激素水平升高可能还与其他因素有关，如高泌乳素血症、慢性肾病、2型糖尿病和肥胖等，这些因素可能影响垂体激素的分泌。

本研究中患者并未有明确的性腺发育异常，如隐睾症、染色体异常或接受过导致性腺损伤的治疗，如化疗或放疗。因此，其性功能障碍可能与TSSK基因的缺失直接相关。此外，该综合征患者还可能出现血小板减少和平均血小板体积增加的现象，这与位于22q11.2区域的血小板受体蛋白编码基因GP1bβ的缺失有关。GP1bβ基因的突变可能导致伯纳-苏勒综合征，这是一种常染色体隐性遗传疾病，表现为大血小板减少和血小板功能障碍。由于该基因位于22q11.2区域，因此DiGeorge综合征患者可能是伯纳-苏勒综合征的携带者。文献中已有报道指出，部分DiGeorge综合征患者在没有基因缺失的情况下，通过下一代测序（NGS）检测到GP1bβ基因的突变，从而确诊为伯纳-苏勒综合征。

综上所述，本研究中患者的性功能障碍可能与TSSK基因的缺失相关，同时其血小板异常也提示GP1bβ基因的潜在影响。这一病例不仅扩展了DiGeorge综合征的内分泌表型，还强调了定期进行青春期评估的重要性。当怀疑青春期延迟时，及时进行激素和基因评估对于发现罕见但重要的并发症如原发性性腺功能障碍至关重要。此外，本文还指出，DiGeorge综合征应始终作为成年男性出现不育和面部畸形的鉴别诊断之一。未来的研究需要进一步明确青春期发育轨迹，并制定针对该群体性腺功能筛查的指南，以提高对该综合征的全面理解和临床管理能力。