综述：GLP-1受体激动剂和双重GLP-1/GIP受体激动剂在管理MAFLD中的疗效：一项随机对照试验的荟萃分析

《BMC Gastroenterology》：Efficacy of GLP-1 receptor agonists and dual GLP-1/GIP receptor agonists in managing MALFD: a meta-analysis of randomized controlled trials

本综述通过荟萃分析证实，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及GLP-1/GIP双重激动剂可显著改善代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者的肝脏脂肪含量（MD: -3.37%）、肝酶（ALT、AST）及糖化血红蛋白（HbA1c），其中双重激动剂疗效更优（肝脏脂肪减少效果为单激动剂的2.9倍）。长期治疗（>48周）效果更为显著，为MAFLD的药物治疗提供了高级别证据支持。

　　

背景

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球最常见的慢性肝脏疾病，影响全球约25-38%的人口，以及高达70%的2型糖尿病（T2DM）患者。MAFLD涵盖了从单纯性脂肪变性到代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的一系列疾病谱，并可进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。该疾病与代谢综合征组分密切相关，包括胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常和高血压。尽管MAFLD对医疗系统造成巨大负担，但其治疗选择仍然有限。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂因其多方面的代谢效应，成为治疗MAFLD的有前景的候选药物。

方法

本研究对多个电子数据库进行了系统性文献检索，纳入了评估GLP-1受体激动剂或双重GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体激动剂治疗MAFLD患者的随机对照试验（RCT）。主要结局包括肝脏脂肪含量、肝酶和血糖参数。采用随机效应模型进行荟萃分析，并进行了按受体靶点、治疗持续时间、对照类型和年龄的亚组分析。研究方案已在PROSPERO前瞻性注册。

结果

共纳入26项试验，涉及3,453名参与者。分析显示，GLP-1受体激动剂显著降低了肝脏脂肪含量（平均差[MD]: -3.37%，95% CI: -4.98至 -1.76，p < 0.001）、ALT水平（标准化平均差[SMD]: -0.47，95% CI: -0.73至 -0.22，p < 0.001）和AST水平（SMD: -0.29，95% CI: -0.53至 -0.05，p < 0.05）。此外，在HbA_1c（SMD: -0.67）、空腹血糖（MD: -0.60 mmol/L）、HOMA-IR（SMD: -0.34）和总胆固醇（MD: -0.23 mmol/L）方面也观察到显著改善。然而，肝脏硬度未见显著改善（MD: -0.12 kPa，p = 0.70）。

双重激动剂的卓越疗效

与单靶点GLP-1激动剂相比，双重GLP-1/GIP激动剂表现出更优的疗效。在减少肝脏脂肪方面，双重激动剂的效果是单激动剂的2.9倍（MD: -7.15 vs. -2.44）。双重激动剂还显著改善了肝脏硬度（MD: -4.1 kPa），而单激动剂则显示肝脏硬度有所增加。

治疗持续时间的影响

治疗持续时间是影响疗效的关键因素。长期治疗（超过48周）在所有结局指标上均表现出最强的治疗效果。长期治疗在体重减轻（MD: -11.49 kg）、血糖控制（SMD: -1.06）和肝脏脂肪含量减少（MD: -8.03%）方面效果最为显著。这表明，最大的肝脏益处可能需要延长的治疗期。

安全性概况

GLP-1受体激动剂和双重GLP-1/GIP受体激动剂在所有研究中均表现出可接受的安全性特征。胃肠道不良事件是最常见的类别特异性副作用，恶心是最常报告的不良事件，其发生率呈现明显的剂量依赖性，并且因治疗药物而异。严重不良事件并不常见，其发生频率在活性治疗组和对照组之间相当。没有研究报告与治疗相关的死亡。

证据质量（GRADE）评估

对主要结局的证据质量评估揭示了不同的置信水平。肝脏脂肪减少的证据被评为中等质量，ALT减少的证据也为中等质量，而AST改善的证据被评为低质量。肝脏硬度评估获得了极低质量的证据评级。血糖控制参数（如HbA_1c降低）获得了高质量的评级，总胆固醇降低也获得了高质量的证据评级。体重结局的证据质量被评定为极低。

讨论与结论

本项涵盖26项RCT的荟萃分析为GLP-1受体激动剂治疗MAFLD提供了迄今为止最全面的证据。研究结果证明了其在多种肝脏和代谢参数上的显著治疗益处，尤其凸显了双重GLP-1/GIP受体激动剂相较于单激动剂的卓越疗效。持续时间依赖性反应模式强调长期治疗承诺的重要性。该分析结果支持将GLP-1受体激动剂作为MAFLD患者，特别是同时患有T2DM或肥胖症的患者的一种循证治疗选择。双重激动剂尽管前景广阔，但其潜在的（通常是短暂的）胃肠道不良反应和成本问题仍需在临床决策中加以权衡。未来的研究应致力于长期试验、比较有效性研究以及开发预测治疗反应的生物标志物，以实现个性化治疗。