新辅助全身乳腺癌治疗试验中用于报告局部区域治疗的核心结果集

《npj Breast Cancer》：A core outcome set for locoregional treatment reporting in neoadjuvant systemic breast cancer treatment trials

乳腺癌新辅助系统治疗后局部区域治疗核心结局集（COS）开发及实施：通过德尔菲调查和共识会议确定15项关键指标，涵盖手术计划、手术类型、放疗细节及并发症，旨在提升试验报告质量并促进结果转化。

　　在乳腺癌治疗领域，特别是在新辅助系统治疗（Neoadjuvant Systemic Therapy, NST）的背景下，对局部区域治疗的准确信息报告至关重要。然而，目前的报告质量普遍较低，导致研究结果难以被正确解读。为此，研究人员开发了一套核心结局集（Core Outcome Set, COS），旨在提升局部区域治疗信息在NST试验中的标准化和一致性。COS的构建过程遵循了COS-STAD指南，分为三个阶段：第一阶段是从文献综述和专家访谈中生成一个涵盖相关结局领域的列表；第二阶段通过两轮国际多利益相关方的德尔菲（Delphi）调查对结局领域进行优先级排序；第三阶段则是在面对面的共识会议上达成最终的COS。这一过程的结果是一个包含15个关键结局的COS，涵盖了NST治疗前的手术计划、术后实施的手术细节以及放疗的具体情况。该COS的建立和实施，将有助于提高未来NST试验的质量和价值，使研究结果能够更有效地应用于临床实践，并增强对局部区域复发等重要结局的解读能力。

NST作为一种治疗方法，近年来在早期乳腺癌的治疗中得到了广泛应用。其优势在于可以实现对局部区域治疗（如手术和放疗）的降期，使得部分患者在对治疗反应良好的情况下，能够接受更保守的治疗方式。此外，NST还允许根据治疗反应调整辅助系统治疗，从而在优化肿瘤学结果的同时，提高患者的生活质量。治疗反应在个体层面也具有高度的预后价值，因此NST已成为某些特定疾病亚型的标准治疗方式。然而，尽管NST在临床中得到了广泛应用，其局部区域治疗的报告仍然存在诸多问题。这些报告的不一致和不完整，限制了对研究结果的准确解读，也影响了临床实践的转化。

为了改善这一现状，COS的建立显得尤为重要。COS的概念是指一套被广泛认可的、标准化的结局指标，这些指标应作为所有临床试验的最低报告标准。通过COS的建立，研究者可以确保在所有NST试验中都报告一致的、关键的结局信息，从而提高数据的可比性和可分析性。此外，COS还可以减少研究浪费，使不同研究之间的数据更容易进行整合和分析，从而推动更高质量的临床研究。目前，许多NST试验仍然缺乏对局部区域治疗的充分报告，这种现象不仅影响了对肿瘤学结局的评估，还可能解释了为什么尽管患者在NST后达到了病理完全缓解（pCR），仍然需要接受乳房切除术等较为激进的治疗方式。

为了确保COS的有效性和广泛适用性，研究人员采取了多阶段、多利益相关方参与的方法。首先，他们进行了系统综述，收集了2018年至2023年间发表的137项NST试验数据，从中提取了747个与局部区域治疗相关的结局指标。这些指标被分类为68个手术相关和28个放疗相关结局领域。随后，通过与关键利益相关方的讨论，研究人员又增加了1个手术相关和4个放疗相关的结局领域，最终形成了101个结局领域用于德尔菲调查。德尔菲调查由470名来自不同专业背景的国际专业人士参与，其中包括外科医生、医学肿瘤科医生、放射肿瘤科医生等。调查结果显示，有31个结局领域获得了至少70%的专业人士认为“非常重要”，最终被合并为15个核心结局领域，这些领域涵盖了手术和放疗的关键信息，以及与局部区域治疗相关的短期和长期并发症。

在第三阶段的面对面共识会议上，23名来自不同国家和地区的专业人士参与了讨论和投票，其中包括7名外科医生、13名放射肿瘤科医生、2名医学肿瘤科医生、1名放射科医生和5名患者倡导者。会议的目的是确定哪些结局领域应被纳入最终的COS，并确保其在不同医疗环境下具有可接受性。最终，研究人员在会议中达成一致，将15个“共识内”（Consensus In）的结局领域纳入COS，而“无共识”（No Consensus）的10个领域和“共识外”（Consensus Out）的60个领域则被排除。此外，会议还对“放疗相关并发症”这一领域进行了修改，以更全面地反映局部区域治疗带来的整体健康影响。

为了确保COS的实施，研究人员还开发了一个便于使用的案例报告表（Case Report Form, CRF），该表基于COS的15个核心结局领域，并以多种电子格式提供，方便嵌入到未来的NST试验数据集中。CRF的建立不仅提高了数据收集的一致性，也为未来的数据整合和荟萃分析提供了基础。同时，CRF的设计还考虑了人工智能驱动的现实世界数据收集，为未来的研究方法创新提供了支持。尽管COS的建立是一个重要的进展，但要实现其在实际研究中的广泛应用，仍需与资助方、研究者和监管机构（如美国食品药品监督管理局和英国药品和保健品管理局）进行深入沟通，以确保所有未来的NST试验都能纳入COS的报告要求。

在方法学方面，COS的构建严格遵循了COMET（Core Outcome Measures in Effectiveness Trials）和COS-STAD（Core Outcome Set-STAndards for Development）指南，以确保其科学性和国际适用性。整个过程采用了多阶段的德尔菲调查方法，通过两轮调查收集专业意见，并结合面对面的共识会议进行最终决策。在德尔菲调查中，参与者被要求根据一个九点量表（1-9）对每个结局领域的重要性进行评分，其中1代表“不重要”，9代表“非常重要”。通过这种方式，研究人员能够系统地评估不同专业背景的参与者对各个结局领域的重要性认知，并据此确定哪些领域应被优先纳入COS。

为了确保COS的患者导向性，项目从一开始就邀请了经验丰富的患者倡导者参与，并在共识会议中给予他们充分的发言权。患者倡导者不仅参与了调查问卷的制定，还在整个过程中对研究目标和方法提供了宝贵的建议。此外，项目还与国际知名的乳腺癌研究网络（如BIG-NCTN）合作，以确保COS的广泛适用性和国际认可度。这种多利益相关方的合作模式，不仅提高了COS的科学性和实用性，也增强了其在临床实践中的推广可能性。

尽管项目取得了显著成果，但仍然存在一些局限性。首先，由于讨论和共识过程主要以英语进行，可能限制了某些语言能力较弱的参与者参与。然而，考虑到项目的核心参与者是经验丰富的乳腺癌研究者，英语作为国际科学交流的主要语言，这一限制可能不会对最终结果产生重大影响。其次，虽然德尔菲调查的参与者来自世界各地，但北美地区的参与比例较低，只有不到10%的参与者来自该地区。这可能与北美地区在乳腺癌研究领域的兴趣或资源分配有关。尽管如此，项目在共识会议上仍然确保了来自北美的代表参与，以保证最终COS的适用性和接受度。此外，尽管放射肿瘤科医生在德尔菲调查中参与度相对较低，但他们在第二轮调查中表现出较高的完成率，并在共识会议中占据重要位置，这表明他们对COS的形成具有实质性贡献。

COS的建立不仅有助于提高研究质量，还可能对临床实践产生深远影响。通过统一的报告标准，研究者可以更准确地评估局部区域治疗的效果，并据此优化治疗策略。此外，COS的实施还有助于减少研究浪费，提高数据的可比性和可分析性，从而推动乳腺癌治疗领域的进一步发展。未来，随着更多研究者和监管机构的参与，COS有望成为NST试验中的标准报告工具，为患者提供更可靠、更全面的治疗信息。

在讨论COS与其他乳腺癌指标（如质量指标，Quality Indicators, QIs）之间的区别时，研究人员认为，COS与QIs的功能不同。COS的核心目标是提高试验中结局报告的一致性和质量，而QIs主要用于监测日常临床护理的质量。因此，COS并不限制研究者测量和报告的其他结局，而是确保所有试验都至少报告一组关键的、标准化的结局。相比之下，QIs则涵盖更广泛的临床护理方面，可以包括更多细节，例如手术与放疗之间的时间间隔。这种时间间隔虽然在COS中未被列为关键指标，但在QIs中却具有重要意义，因为延迟手术可能对肿瘤学结果产生负面影响。因此，COS与QIs在目标和应用场景上存在差异，这也解释了为什么两者在内容上有所不同。

此外，研究团队还强调了COS在实施过程中可能遇到的挑战。例如，许多NST试验是由制药公司资助的，这些试验的设计和执行往往缺乏外科医生和放射肿瘤科医生的直接参与。这可能导致局部区域治疗的报告被忽视，因为这些治疗在试验设计中并未被视为关键要素。为了克服这一问题，COS的建立不仅考虑了专业医生的意见，还强调了患者视角的重要性。通过与患者倡导者的合作，研究人员确保了COS的制定过程更加贴近患者的实际需求，同时也增强了其在临床实践中的接受度。

COS的实施需要多方协作，包括研究者、资助方、监管机构和临床实践者。因此，研究团队呼吁全球范围内的相关方共同努力，推动COS在所有未来的NST试验中的应用。这不仅有助于提高研究的科学性和实用性，还能够促进不同研究之间的数据整合，为更广泛的临床决策提供支持。最终，COS的推广将有助于改善乳腺癌患者的治疗效果，提高整体医疗质量，并推动乳腺癌研究的进一步发展。

综上所述，COS的建立是一个重要的里程碑，标志着乳腺癌研究向标准化和一致性迈出了一大步。通过多阶段、多利益相关方的参与，研究人员确保了COS的科学性和实用性，并为未来的NST试验提供了统一的报告框架。虽然在实施过程中仍面临一些挑战，但通过持续的努力和合作，COS有望成为改善乳腺癌治疗效果的重要工具。未来的研究应继续关注COS的推广和应用，以确保其在临床实践和科学研究中的广泛接受和有效实施。