应激性高血糖比值(SHR)与危重心血管疾病患者死亡风险的关联性研究：基于MIMIC-IV数据库的回顾性分析与机器学习预测模型

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Association between SHR and mortality in critically ill patients with CVD: a retrospective analysis and machine learning approach

本研究针对危重心血管疾病(CVD)患者预后评估缺乏有效指标的临床难题，通过分析MIMIC-IV数据库中1,913例患者数据，首次系统验证了应激性高血糖比值(SHR)与360天/28天/7天死亡率的正相关关系。研究采用限制性立方样条(RCS)回归、Cox风险模型和五种机器学习算法，发现XGBoost模型预测效能最优(AUC达0.967)，SHAP分析证实SHR是关键预测因子。该研究为CVD危重患者提供了新的预后评估工具，对临床早期干预具有重要指导意义。

　　

心血管疾病(CVD)是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，尽管介入手术和医疗技术的进步改善了CVD的预后，但其发病率和死亡率仍然居高不下。在危重CVD患者中，早期识别高风险个体对于及时干预和密切监护至关重要。应激性高血糖(SIH)是机体在生理或病理应激状态下的一种适应性反应，表现为血糖水平显著升高，为应对应激提供能量。然而，在慢性疾病或长期应激暴露的患者中，高血糖状态可能与不良临床结局相关。

目前，血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)是评估血糖状态的常用指标，但它们都不能充分反映SIH。应激性高血糖比值(SHR)作为SIH的指标，被认为是危重患者疾病严重程度的标志物。然而，SHR在危重CVD患者中的预后价值尚未得到充分探索。

为了填补这一研究空白，周万璐等人开展了一项回顾性研究，旨在评估SHR与危重CVD患者不良结局之间的关联。研究团队从MIMIC-IV数据库中提取了1,913例危重CVD患者的临床数据，主要结局包括360天、28天和7天死亡率。研究人员采用限制性立方样条(RCS)回归和Cox比例风险模型评估SHR与死亡风险的关系，并通过Kaplan-Meier生存分析比较不同SHR四分位数组的生存率。此外，研究还利用五种机器学习(ML)算法构建预测模型，并通过SHAP算法评估SHR的预测价值。

研究发现，RCS回归分析显示SHR与死亡风险呈正线性关联，表明较高的SHR与不良结局风险增加相关。Kaplan-Meier曲线和Cox回归进一步证实，与较低SHR相比，较高SHR与CVD患者死亡风险显著升高相关。在构建的机器学习预测模型中，XGBoost算法表现出最佳性能，SHAP分析确定SHR在其中起重要预测作用。

本研究主要采用了以下关键技术方法：从MIMIC-IV数据库提取1,913例危重CVD患者数据，使用结构化查询语言(SQL)进行数据筛选，采用限制性立方样条(RCS)回归分析SHR与死亡率的非线性关系，构建Cox比例风险模型评估风险比(HR)，应用五种机器学习算法（随机森林、逻辑回归、支持向量机、XGBoost和前馈神经网络）开发预测模型，并通过SHAP算法进行特征重要性分析。

基线特征分析

研究共纳入1,913例危重CVD患者，平均年龄69.66±14.61岁，其中女性848例(44.33%)，男性1,065例(55.67%)。全组患者SHR平均值为1.09±0.35。根据SHR水平将患者分为四组(Q1-Q4)。与非存活者相比，360天随访期的死亡患者更可能患有高血压、充血性心力衰竭(CHF)、心房颤动(AF)、呼吸衰竭、严重肝病、急性肾损伤(AKI)和败血症，且具有更高的OASIS评分。死亡患者的白细胞计数(WBC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、血糖、钠、钾、阴离子间隙和SHR值均较高，而体重较低。

SHR与死亡风险的关联分析

调整后的RCS回归分析显示，SHR与全因死亡率之间存在正线性关系，包括360天死亡率(P非线性=0.502)、28天死亡率(P非线性=0.166)、7天死亡率(P非线性=0.084)和ICU死亡率(P非线性=0.225)。这些发现表明，较高的SHR水平与危重CVD患者死亡风险增加一致相关。

Kaplan-Meier生存曲线显示，四组患者在不同时间点的生存率存在显著差异。Q4亚组的生存曲线显著低于Q1亚组(log-rank检验：P<0.05)，表明SHR水平升高与死亡风险增加相关。

当SHR作为连续变量分析时，SHR指数每增加一个单位，360天死亡风险增加33%(HR：1.33，95% CI：1.05-1.69，P=0.020)。当SHR作为分类变量分析时，完全调整模型显示，与SHR指数较低的患者相比，SHR指数升高的患者死亡风险显著更高。

模型特征选择

通过LASSO方法筛选显著变量，最终纳入360天死亡率Lasso回归分析的变量包括OASIS、年龄、呼吸衰竭、BUN、败血症、钾、SHR、心率和血红蛋白。类似地，Lasso回归也用于筛选28天和7天死亡率的特征变量。

基于机器学习的死亡率风险预测

开发了五种ML模型预测死亡风险，包括RF、LR、SVM、XGBoost和FFNN。模型性能主要通过ROC曲线评估。其中，XGBoost算法表现出最优性能，其AUC值显著高于其他ML模型。

可解释性分析

通过SHAP值说明XGBoost模型中的特征重要性排序。SHAP值用于评估每个特征对XGBoost模型中360天、28天和7天死亡率预测的影响。图中每个点代表患者某个特征的SHAP值，红色表示特征值较高，蓝色表示特征值较低。点离基线SHAP值零越远，对模型输出的影响越大。SHAP平均值也用于评估特征对模型的贡献，SHR是按重要性排序的最重要特征之一。

SHR的ROC曲线分析

ROC曲线显示了SHR预测CVD患者死亡率的能力。此外，还分析了SHR是否能进一步提高基本模型的预测能力。基本风险模型单独预测7天死亡率的AUC为0.828，而将基本模型与SHR结合后，AUC为0.839，显著提高了基本模型的预测能力。

亚组分析

为探索潜在的临床异质性，研究人员进行了交互作用和分层分析。评估了SHR与不同亚组患者(按AKI、血脂异常和血管加压素使用分层)的360天、28天和7天死亡率之间的关系。未发现SHR与死亡率之间存在显著的交互作用。

本研究首次证实了SHR水平升高与危重CVD患者不同时间点死亡率之间的显著关联。在XGBoost模型中，SHAP分析进一步强调SHR是与不良预后密切相关的关键贡献因素。此外，SHR显著提高了基线风险模型的预测准确性。值得注意的是，这些发现在不同亚组中保持一致，包括AKI、血脂异常和使用血管加压素的患者。这些结果提供了有力证据，表明SHR是危重CVD患者全因死亡率的可靠预测因子，强调了其作为预后生物标志物的价值。

应激性高血糖(SIH)是由应激或危重疾病引发的血糖急性升高，可作为疾病严重程度和预后的指标。与单独使用入院血糖(ABG)或HbA1c相比，结合两者计算的SHR可能为评估SIH与疾病结局的关系提供更合理的方法。许多研究表明，SHR是比ABG或HbA1c更优的危重疾病生物标志物。

在急性卒中¹和心肌梗死²期间，应激反应刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，导致儿茶酚胺、去甲肾上腺素、皮质醇和胰高血糖素过度释放，从而促成血糖升高。SIH可能通过促进炎症和氧化应激导致动脉粥样硬化斑块不稳定、破裂和心肌缺血加重，与不良心血管事件风险升高相关。

SIH增加死亡率的一个潜在机制是其促进炎症的作用。正常情况下，机体维持促炎和抗炎反应之间的平衡以恢复稳态。然而，在一些患者中，过度的促炎反应破坏了这种平衡，导致全身炎症反应综合征(SIRS)、器官功能障碍，最终导致死亡。炎症始终与危重患者的不良结局相关，也是CVD发病机制的关键机制，与不良临床结局相关。

此外，氧化应激是导致CVD患者死亡率增加的另一个主要因素。SIH常伴随氧化应激，导致乳酸产生，加重内皮功能障碍，促进血栓形成，加剧缺血再灌注损伤，所有这些都会加重心肌损伤和心功能障碍。高血糖还通过氧化应激增加急性冠脉综合征(ACS)患者和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者微血管功能障碍、无复流和死亡的风险。

该研究存在一些局限性。首先，鉴于研究的回顾性和观察性性质，研究结果代表关联性，不应解释为建立因果关系。虽然通过多变量调整和亚组分析解决了许多与结局相关的因素，但潜在的混杂因素未被消除，可能仍影响临床结局。其次，由于MIMIC数据库的限制，无法确认所有血糖和HbA1c结果是否来自空腹人群。此外，由于数据缺失严重，未纳入心脏超声、NT-proBNP、肌钙蛋白和更多心脏酶结果。最后，本研究样本量适中，且为单中心研究。该机构的患者人群主要由危重病例组成，种族构成(主要是白种人)与其他地区显著不同。MIMIC-IV数据库的患者队列(主要包括ICU病例)可能无法代表其他临床环境。

总之，SHR是危重CVD患者全因死亡率的重要预测因子，主要与360天、28天、7天和ICU死亡率相关。较高的SHR与不良结局风险增加密切相关。总体而言，这些发现增强了对SHR在CVD预后中作用的理解，并为制定更有效的该患者群体预防和治疗策略奠定了基础。