糖尿病视网膜病变患者海马亚区体积改变与功能连接异常的MRI研究及其认知意义

《BMC Medical Imaging》：MRI study on hippocampal subfield volume loss and abnormal functional connectivity in patients with diabetic retinopathy

本研究针对糖尿病视网膜病变(DR)患者中枢神经系统并发症机制不明的问题，通过多模态磁共振成像技术，首次系统揭示了DR患者海马亚区(特别是内嗅皮层EC体积减小和齿状回DG体积增大)的结构改变及全脑功能连接(FC)异常。研究发现右侧DG与右侧枕中回功能连接强度与MoCA(r=0.560,p=0.001)和MMSE(r=0.541,p=0.002)评分呈显著正相关，为DR相关认知功能障碍提供了重要神经影像学证据，对早期干预具有临床指导意义。

　　

当糖尿病视网膜病变(DR)导致患者视力逐渐下降时，医生们发现这些患者还常常出现记忆力减退、思维迟钝等认知功能障碍。这种看似不相关的两种症状背后，隐藏着怎样的神经机制？近年来，科学家们逐渐认识到，DR不仅仅是眼部疾病，更是全身微血管病变在眼部的表现，可能通过多种途径影响大脑功能。

研究表明，视网膜与大脑在胚胎起源、解剖结构和生理功能上具有高度相似性。血-视网膜屏障和血-脑屏障(BBB)在结构和功能上密切相关，DR患者血-视网膜屏障通透性增加可能反映了BBB的类似损害，导致神经炎症、微循环障碍和认知功能下降。此外，高血糖和胰岛素抵抗通过诱导内皮功能障碍促进微血管损伤，不仅加速DR进展，还可能加重脑小血管疾病，从而导致认知障碍。

值得注意的是，糖尿病视网膜病变和阿尔茨海默病(AD)在神经血管单元损伤方面表现出共同的病理特征，包括神经炎症、血管变性和胶质细胞异常激活。代谢失调是连接这两种疾病的关键病理环节——血脂异常和胰岛素抵抗不仅加重视网膜病变，还可能通过促进Aβ沉积和tau蛋白磷酸化来促进认知衰退和AD进展。

海马体作为负责编码和检索情景记忆的关键脑区，对代谢紊乱高度敏感。由于其亚区葡萄糖转运体(GLUTs)分布存在差异，CA3和齿状回(DG)等GLUT表达丰富的亚区对高血糖诱导的代谢改变更为敏感，更容易出现神经元萎缩和功能障碍。因此，研究海马亚区的结构改变对于理解DR相关认知障碍具有重要意义。

在这项发表于《BMC Medical Imaging》的研究中，宋亚琪等人采用多模态磁共振成像技术，对32名DR患者和38名年龄、性别匹配的健康对照者进行了系统研究。研究人员使用西门子3.0T MRI扫描仪获取高分辨率3D-T1结构像和静息态功能磁共振成像数据，并通过专业的神经心理学评估工具对参与者认知功能进行全面测评。

技术方法上，研究团队采用基于MATLAB平台的Anatomy工具箱和SPM软件对海马体进行精细分割，提取五个亚区(CA、DG、EC、Sub、HATA)的灰质体积。利用RESTplus V1.25工具包进行静息态fMRI预处理和功能连接分析，以体积改变的亚区作为种子点进行全脑功能连接分析。统计分析采用ANCOVA比较组间差异，使用FDR方法进行多重比较校正，并通过偏相关分析探讨影像指标与临床变量的关系。

海马亚区体积差异

研究发现，与健康对照组相比，DR患者双侧内嗅皮层(EC)体积显著减小，而双侧齿状回(DG)体积显著增大(P<0.05，FDR校正)。这些结构改变表明DR不仅影响视网膜微血管，还可能导致海马体特定亚区的神经退行性变或代偿性改变。

功能连接分析

以内嗅皮层(EC)和齿状回(DG)体积改变的区域作为感兴趣区(ROI)，种子点功能连接分析显示，DR患者左侧EC与左侧尾状核功能连接增强，右侧DG与右侧枕中回功能连接减弱(GRF校正：体素水平p<0.001，簇水平p<0.05，双尾)。这些发现提示DR患者大脑功能网络发生了广泛重组。

相关性分析

控制年龄、性别和受教育程度后，偏相关分析显示右侧海马DG亚区与右侧枕中回功能连接强度与MoCA(r=0.560,p=0.001)和MMSE(r=0.541,p=0.002)评分呈显著正相关。这一发现强烈表明，海马与视觉皮层之间的功能连接强度与认知功能密切相关，功能连接越弱，认知表现越差。

研究结论表明，糖尿病视网膜病变患者存在海马亚区结构改变和全脑功能连接失调。特别值得注意的是，海马与视觉皮层之间的功能连接强度与认知功能呈显著正相关。内嗅皮层作为连接海马与皮质和皮质下区域的关键节点，其萎缩可能破坏海马向远距离脑区的投射，导致不同程度的认知障碍。而齿状回体积增大可能代表了一种神经可塑性代偿机制，用于应对DR相关的记忆损伤。

视觉网络位于枕叶，主要处理和整合视觉信息。视觉皮层通过腹侧枕颞通路将信息传递到颞叶区域，与记忆功能建立关键联系。先前研究已证实DR患者存在视觉通路异常，本研究发现右侧海马DG亚区与右侧枕中回功能连接减弱，可能与视力损伤诱导的特定神经回路功能障碍直接相关。

基底神经节在感觉运动整合中发挥关键作用，尾状核作为多感觉处理枢纽，包含对动态视觉刺激高度敏感的视觉响应神经元。研究发现DR患者左侧EC与左侧尾状核功能连接增强，可能是一种神经可塑性适应，通过单侧网络强化机制补偿视觉退化。

这项研究首次系统揭示了DR患者海马亚区结构改变和功能连接异常的模式，为理解DR相关认知障碍的神经机制提供了重要影像学证据。内嗅皮层萎缩和齿状回体积增大可能作为与DR相关神经功能障碍的潜在神经影像学标志物。未来研究将整合多模态MRI技术，定量分析视网膜结构变化与脑功能异常的关系，为临床诊断和治疗提供敏感的神经生物学标记。

研究的局限性包括样本量相对较小，以及采用横断面设计而非纵向动态观察。未来研究应致力于对DR患者进行精细分期，全面分析DR不同阶段脑结构和功能的变化规律，为早期识别和干预DR相关认知障碍提供更有力的科学依据。