非碳水化合物回补疗法：甘油对抗恩格列净诱导的糖尿病酮症的新策略

《Nutrition & Diabetes》：Non-carbohydrate anaplerotic therapy counters empagliflozin-induced diabetic ketosis

语 本研究针对SGLT2抑制剂（SGLT2i）治疗糖尿病时诱发酮症酸中毒（DKA）的风险，提出甘油作为非碳水化合物回补底物，通过增强三羧酸循环（TCA cycle）的回补通量（anaplerosis），在1型糖尿病绵羊模型中验证其降低恩格列净（empagliflozin）所致酮症（β-羟基丁酸BHB↓28.5%）、提升血糖（63.3%）及增强胰岛素疗效的作用。成果为DKA防治提供了新型营养干预思路。

　　

糖尿病管理领域近年来迎来一类革命性药物——钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），如恩格列净（empagliflozin）。这类药物通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，高效降低血糖且不依赖胰岛素，为糖尿病患者带来心血管代谢获益。然而，SGLT2i如同一把双刃剑，其显著缺陷是增加糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险，甚至可能引发血糖水平正常的“正常血糖性DKA”，导致诊断延迟，危及生命。这一问题严重限制了SGLT2i在1型糖尿病（T1D）患者中的应用，即便在2型糖尿病（T2D）中也需高度警惕。

为何降糖良药会引发酮症危机？其核心机制尚未完全阐明。研究团队提出一个关键假说：SGLT2i导致的持续性尿糖排泄，可能引起细胞内碳水化合物严重匮乏，进而影响肝脏能量代谢。三羧酸循环（TCA cycle）中间体的生成（即回补作用，anaplerosis）依赖于碳水化合物衍生物。当这些底物不足时，TCA循环的氧化能力下降，乙酰辅酶A（acetyl-CoA）堆积，通过“底物推动”机制加剧酮体生成。在胰岛素缺乏或胰岛素抵抗的糖尿病状态下，SGLT2i治疗可能雪上加霜，显著增加正常血糖性DKA的风险。

为解决这一临床难题，以色列Volcani研究所农业研究组织的Hay Dvir团队独辟蹊径，将目光投向一种非糖类物质——甘油（glycerol）。甘油虽是高效的生糖前体，却不会像葡萄糖那样直接刺激胰岛素分泌。理论上，甘油在肝脏中可经磷酸化后进入糖异生或糖酵解途径，最终转化为丙酮酸，进而通过回补作用补充TCA循环的关键中间体草酰乙酸（oxaloacetate），增强肝脏氧化能力，限制酮体生成。本研究旨在系统验证甘油能否作为“回补疗法”对抗SGLT2i相关的糖尿病酮症。

研究人员在《Nutrition & Diabetes》上发表的这项研究中，采用与人类体重相近的周岁阿菲克-阿萨夫绵羊建立胰岛素依赖性糖尿病模型（通过四氧嘧啶alloxan破坏胰腺β细胞）。该模型能稳定模拟人类T1D的严重高血糖和酮症特征。研究设计包含三个核心实验，采用交叉试验设计以最大限度减少个体差异。

关键技术方法概述

研究使用四氧嘧啶诱导的绵羊1型糖尿病模型，通过部分胰岛素撤除联合恩格列净皮下注射诱导酮症。实验分为三部分：1）静脉输注5%甘油或生理盐水对中度酮症（BHB 1.5-3.0 mM）的短期影响；2）静脉输注胰岛素联合甘油或生理盐水对重度酮症（BHB >3.0 mM）的缓解效果；3）在饮水中添加5%甘油连续7夜，评估其对恩格列净诱导的晨间酮症的长期预防作用。血样分析采用实时血糖/酮体仪及血浆非酯化脂肪酸（NEFA）试剂盒，统计学分析采用重复测量方差分析（ANOVA）。

研究结果

1. 静脉甘油抑制恩格列净诱导的酮症进展

在预先用恩格列净和部分胰岛素撤除诱导中度酮症的糖尿病绵羊中，静脉输注1升5%甘油（GLY）与生理盐水（SAL）对照相比，显著降低了血液β-羟基丁酸（BHB）水平。基于曲线下面积（AUC）分析，GLY降低酮症的效果显著优于SAL（P=0.006）。Delta分析（峰值与基线差异的百分比）显示，GLY使BHB降低了28.5%，而SAL仅降低11.5%（P=0.03）。

同时，甘油作为生糖前体，能逐渐升高血糖（峰值在输注后约4小时），而生理盐水无此效应。BHB的快速下降（约1小时达峰）与血糖的缓慢上升表明，甘油的抗酮症效应并非由葡萄糖刺激的胰岛素分泌驱动。持续的高血糖状态也印证了糖尿病模型内源性胰岛素活性的缺失。

2. 甘油增强胰岛素对重度糖尿病酮症的缓解作用

在恩格列净诱导的重度酮症（BHB>3.0 mM）模型中，比较了“胰岛素+生理盐水”与“胰岛素+甘油”联合输注的效果。胰岛素-甘油联合治疗降低BHB的效果显著优于胰岛素-生理盐水（P=0.0001），Delta分析显示BHB降幅分别为48%和24%（P=0.001）。

在血糖方面，胰岛素-甘油联合治疗同样表现更优（P<0.0001）。值得注意的是，甘油抵消了胰岛素的即时降糖效应，输注后约30分钟血糖开始逐渐上升，3小时左右达峰；而单用胰岛素则导致血糖快速持续下降，增加了低血糖风险。对于血浆非酯化脂肪酸（NEFA），两种治疗均在1小时内使其从基线水平大幅下降（GLY组67%，SAL组60%），但组间无显著差异（P=0.2），提示甘油对BHB的影响独立于其对脂肪分解的调节。

3. 膳食甘油摄入抑制恩格列净诱导的酮症和脂肪分解

为探索长期营养干预的潜力，研究让糖尿病绵羊在每晚饮用5%甘油水溶液连续7夜。结果显示，与饮用普通水相比，甘油摄入显著降低了晨间血液BHB水平（P=0.002）和血浆NEFA浓度（降低10%， P=0.009），并升高了血糖水平（P<0.0001）。

NEFA的降低表明脂肪分解受到抑制，这在此长期干预中显现，可能与整体能量状态改善后激素环境（如胰高血糖素）的间接变化有关，而非直接依赖于胰岛素。

结论与意义

本研究在临床前水平证实，甘油作为一种非碳水化合物回补底物，在SGLT2抑制剂治疗背景下，能有效对抗糖尿病酮症。其作用机制可能通过补充TCA循环中间体（回补作用），增强乙酰辅酶A的氧化，从而从源头限制酮体生成。静脉甘油单用可降低酮症并提供防低血糖保护；与胰岛素联用，则能加速重度酮症的缓解并降低胰岛素所致低血糖风险；长期膳食补充则可稳定代谢状态，预防酮症发生。

这些发现为糖尿病酮症酸中毒（DKA）的管理和营养预防提供了新思路，特别是对于接受SGLT2i治疗、DKA风险高的患者。传统的DKA紧急处理采用“激素优先”（胰岛素）后补葡萄糖防低血糖的策略，而“激素与能量联合”（胰岛素+甘油）疗法有望从一开始更安全、高效地应对酮症和低血糖双重挑战。甘油本身不直接刺激胰岛素分泌的特性，使其在胰岛素缺乏的糖尿病状态下更具应用安全性。这项研究为后续临床转化和营养策略开发奠定了坚实基础，提示甘油或可在糖尿病酮症、低血糖及SGLT2i治疗相关的代谢风险管理中发挥重要作用。